SLC34A2
SLC34A2（Solute Carrier Family 34 Member 2），也称为 NaPi-IIb，是一种编码 IIb 型钠依赖性磷酸盐转运蛋白的基因。在生理状态下，该蛋白主要在肺泡 II 型上皮细胞、小肠和乳腺中高表达，负责调节无机磷酸盐的稳态及表面活性物质的代谢。SLC34A2 的功能缺失突变会导致一种罕见的遗传性疾病——肺泡微石症（PAM），即钙磷沉积物在肺泡内大量积聚。而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，SLC34A2 是 ROS1 原癌基因的重要融合伴侣。SLC34A2-ROS1 融合基因最早于 2007 年被发现，是开启 ROS1 靶向治疗研究的源头之一。
生理与病理：清理者与肇事者
SLC34A2 基因在维持肺部微环境稳态中起着关键作用，其功能的丧失或异常激活均会导致严重疾病。
- 肺部清洁工 (NaPi-IIb)：
在肺泡 II 型细胞中，SLC34A2 负责回收降解表面活性物质产生的磷酸盐。如果该基因发生失活突变，磷酸盐无法被吸收，会与肺泡液中的钙离子结合形成微结石，导致罕见的常染色体隐性遗传病——肺泡微石症 (Pulmonary Alveolar Microlithiasis)。 - 致癌融合 (SLC34A2-ROS1)：
在肺癌中，4 号染色体上的 SLC34A2 与 6 号染色体上的 ROS1 发生染色体间易位 t(4;6)。
• 驱动机制： SLC34A2 在肺部具有极高的启动子活性，融合后导致 ROS1 激酶过表达。同时，其跨膜结构域可能促进融合蛋白的二聚化和组成性激活。
临床特征：最早发现的 ROS1 融合
ROS1 家族的元老
2007 年，Rikova 等人首次在 NSCLC 细胞系和患者样本中鉴定出 SLC34A2-ROS1 融合，这与 CD74-ROS1 是同期发现的，奠定了 ROS1 作为肺癌治疗靶点的基础。
| 融合形式 | 结构特点 | 临床意义 |
|---|---|---|
| Long Form | SLC34A2 (Exon 13) - ROS1 (Exon 32) | 较常见。包含多个跨膜结构域。 |
| Short Form | SLC34A2 (Exon 4) - ROS1 (Exon 32) | 较罕见。保留较少的 N 端序列。 |
| 总体特征 | 发生率低于 CD74-ROS1 | 对 克唑替尼 和 恩曲替尼 高度敏感，疗效与 CD74 融合亚型相当。 |
其他癌种：卵巢癌的潜在靶点
除了作为 ROS1 的伴侣，SLC34A2 自身的过表达也在其他肿瘤中具有重要意义。
- 卵巢癌： SLC34A2 在浆液性卵巢癌中经常高表达，被认为是一个潜在的诊断标志物和治疗靶点（如抗体偶联药物 ADC 的靶抗原）。
- 甲状腺癌： 偶有报道 SLC34A2-ROS1 融合出现在甲状腺乳头状癌中，但频率远低于 CCDC6-ROS1 或 NCOA4-RET。
学术参考文献与权威点评
[1] Rikova K, Mattei A, Turriziani B, et al. (2007). Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131(6):1190-1203.
[发现突变]：里程碑文献。该研究首次在肺癌中鉴定了 SLC34A2-ROS1 和 CD74-ROS1 融合，开启了 ROS1 靶向治疗的时代。
[2] Huqun, Izumi S, Miyazawa H, et al. (2007). Mutations in the SLC34A2 gene are associated with pulmonary alveolar microlithiasis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007.
[遗传病机制]：揭示了 SLC34A2 在维持肺泡磷酸盐稳态中的生理功能，解释了其失活导致肺泡微石症的病理机制。
[3] Bergethon K, Shaw AT, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology. 2012.
[临床特征]：确认了 SLC34A2-ROS1 是 ROS1 阳性肺癌中的一种重要亚型，并描述了其对克唑替尼的敏感性。