CD74-ROS1
CD74-ROS1 是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的 ROS1 基因融合类型，约占所有 ROS1 阳性病例的 38%-44%。该融合基因通常由 5 号染色体上的 CD74（MHC II 类伴侣蛋白）与 6 号染色体上的 ROS1（受体酪氨酸激酶）发生染色体间易位 t(5;6) 形成。在融合蛋白中，CD74 提供了强效的 N 端三聚体化结构域，迫使 ROS1 激酶发生高密度的聚集和持续激活。临床上，CD74-ROS1 阳性患者通常对 克唑替尼 和 恩曲替尼 等 TKI 高度敏感，但与其他 ROS1 融合亚型相比，可能具有更高的脑转移发生率，且在耐药后常出现难治的 G2032R 突变。
分子机制：三聚体的力量
CD74-ROS1 融合蛋白的致癌能力远强于普通受体激活，这归功于 CD74 独特的生物学特性。
- 三聚体化 (Trimerization)：
大多数激酶融合（如 EML4-ALK）是通过卷曲螺旋形成二聚体。然而，CD74 自身具有形成稳定三聚体的能力。这导致 CD74-ROS1 融合蛋白在细胞内形成更高阶的寡聚复合物，使 ROS1 激酶的自磷酸化水平极高。 - 内体定位 (Endosomal Localization)：
CD74 含有一段特殊的 N 端序列，能引导蛋白定位到核内体（Endosomes）膜上。这种特殊的亚细胞定位使得 CD74-ROS1 能够特异性地招募并激活下游信号分子（如 MAPK/ERK），这可能是其致癌性强和脑转移倾向高的原因之一。
临床特征：脑转移与治疗
不可忽视的中枢风险
与其他 ROS1 融合伙伴（如 SLC34A2, SDC4）相比，CD74-ROS1 阳性患者在确诊时发生脑转移的比例更高。因此，选择药物时必须优先考虑血脑屏障穿透能力。
| 治疗阶段 | 推荐药物 | 策略解读 |
|---|---|---|
| 一线治疗 (无脑转移) |
克唑替尼 恩曲替尼 |
两者疗效相当。但考虑到 CD74 融合的高脑转风险，恩曲替尼可能更具预防优势。 |
| 一线治疗 (伴脑转移) |
恩曲替尼 瑞普替尼 |
必须使用高入脑药物。恩曲替尼颅内 ORR 约 79%。瑞普替尼亦是一线强效选择。 |
| 耐药后 (G2032R) |
瑞普替尼 | CD74-ROS1 治疗后极易产生 G2032R 溶剂前沿突变，目前仅瑞普替尼能有效克服。 |
诊断提示
CD74-ROS1 的检测有时会遇到挑战。
- FISH 漏检风险：
由于 CD74 (5q32) 和 ROS1 (6q22) 位于不同染色体，理论上 FISH 易位探针应能检测到。但在复杂重排或短片段融合中，FISH 可能会出现假阴性。 - NGS 优势：
推荐使用 NGS（尤其是基于 RNA 的 NGS）进行检测，不仅能精准定性 CD74 为伴侣，还能明确具体的断裂点（Exon 6 是最常见的断裂点）。
学术参考文献与权威点评
[1] Rikova K, Mattei A, Turriziani B, et al. (2007). Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131(6):1190-1203.
[发现突变]：通过磷酸化蛋白质组学技术，首次在肺癌细胞系和样本中鉴定了 CD74-ROS1 融合，是 ROS1 领域的开山之作。
[2] Bergethon K, Shaw AT, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology. 2012.
[临床特征]：确认了 CD74-ROS1 是 NSCLC 中最常见的 ROS1 重排形式，并描述了其相关的临床病理特征。
[3] Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2024.
[最新治疗]：TRIDENT-1 研究显示，对于 CD74-ROS1 阳性且可能产生耐药的患者，下一代药物瑞普替尼提供了显著的生存获益。