CD74
CD74（Cluster of Differentiation 74），也称为 HLA-DR 抗原相关恒定链（Invariant Chain, Ii），是一种 II 型跨膜糖蛋白。在生理状态下，CD74 是免疫系统的关键管家，主要作为 MHC II 类分子的伴侣蛋白，防止内源性肽段过早结合，并将其运输至内体。此外，CD74 还是细胞因子 MIF（巨噬细胞迁移抑制因子）的高亲和力受体，参与炎症和细胞生存信号的调节。在肿瘤学领域，CD74 因其作为融合伴侣的角色而备受关注，特别是在非小细胞肺癌中，CD74 与 ROS1 基因融合（CD74-ROS1）是该靶点最常见的变异形式（约占 40%），驱动了肿瘤的恶性生长及脑转移倾向。
生理功能：MHC 的“保镖”
CD74 在抗原呈递过程中起着至关重要的作用。
- 伴侣功能：
在内质网中，CD74 形成三聚体（Trimer），并与三个 MHC II 类异二聚体结合。其 CLIP（I类相关恒定链肽）区域占据 MHC II 的抗原结合槽，防止其在到达内体之前与内源性多肽结合。 - 运输向导：
CD74 的胞质尾部含有靶向序列，能引导 MHC II-CD74 复合物从高尔基体运输到内体/溶酶体腔室（MIIC），在那里 CD74 被降解，MHC II 才能结合抗原肽。 - 信号转导：
作为 MIF 的受体，CD74 激活后可招募 CD44，启动 PI3K/AKT 和 MAPK 通路，促进 B 细胞的生存和增殖。这一机制在某些淋巴瘤中被异常激活。
致癌机制：CD74-ROS1 融合
ROS1 最大的融合家族
在非小细胞肺癌中，CD74 是 ROS1 激酶最常见的融合伴侣。这种融合通常由 5 号染色体（CD74）和 6 号染色体（ROS1）之间的易位 t(5;6) 形成。
| 融合结构 | 激活机制 | 临床表型 |
|---|---|---|
| CD74 (Exon 6) + ROS1 (Exon 32/34) |
CD74 保留了N 端三聚体化结构域。这导致融合蛋白形成稳定的三聚体或多聚体，从而诱导 ROS1 激酶结构域的强制性聚类和自磷酸化。 |
• 脑转移风险高： 可能与 CD74 引导融合蛋白进入特定内体区室有关。 |
临床意义
检测到 CD74-ROS1 融合是明确的靶向治疗指征。
- 药物选择：
患者对 ROS1 抑制剂反应良好。
• 一线：克唑替尼 (Crizotinib) 或 恩曲替尼 (Entrectinib，脑转移首选)。
• 后线/耐药：瑞普替尼 (Repotrectinib) 能克服 CD74-ROS1 治疗后常见的 G2032R 突变。 - 检测挑战：
CD74-ROS1 融合转录本较为复杂，有时 FISH 探针可能出现假阴性，推荐使用 NGS（特别是 RNA-based NGS）进行确诊。
学术参考文献与权威点评
[1] Rikova K, Mattei A, Turriziani B, et al. (2007). Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131(6):1190-1203.
[发现突变]：里程碑式研究。通过磷酸化蛋白质组学筛查，首次发现了 CD74-ROS1 和 SLC34A2-ROS1 融合，确立了 ROS1 作为 NSCLC 的驱动基因。
[2] Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. (2012). ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(8):863-870.
[临床特征]：详细描述了 ROS1 重排（以 CD74-ROS1 为主）患者的临床病理特征，如年轻、从不吸烟及对 c-MET/ALK 抑制剂的敏感性。
[3] Leng L, Metz CN, Fang Y, et al. (2003). MIF signal transduction initiated by binding to CD74. Journal of Experimental Medicine. 2003;197(11):1467-1476.
[生理机制]：揭示了 CD74 作为 MIF 细胞因子受体的非经典功能，这在某些非融合驱动的癌症（如淋巴瘤）中具有重要意义。