ZG19018

ZG19018 是一种由 泽璟制药（Zelgen）自主研发的新型、高选择性口服小分子 KRAS G12C 共价抑制剂。该化合物通过与 KRAS G12C 突变蛋白的半胱氨酸残基形成不可逆的共价结合，将其锁定在失活的 GDP 结合状态，从而阻断下游 MAPK 信号通路的异常激活。作为针对“不可成药”靶点 KRAS 的精准疗法，ZG19018 旨在解决携带 KRAS G12C 突变的晚期 非小细胞肺癌、结直肠癌及其他实体瘤的临床治疗难题，目前正处于快速临床开发阶段。

ZG19018

Selective KRAS G12C Inhibitor · 点击展开

Small Molecule Profile

靶向共价抑制剂

核心靶点	KRAS G12C
药物类型	口服小分子药物
HGNC ID	6407 (KRAS)
Entrez Gene	3845
UniProt	P01116
给药途径	口服 (Oral)
开发公司	泽璟制药

分子机制：锁定失活态的精准打击

ZG19018 的抗肿瘤作用建立在对 KRAS G12C 突变蛋白分子构象的精准控制之上：

• Switch-II 口袋结合： ZG19018 能够特异性地嵌入 KRAS G12C 突变蛋白的 Switch-II 口袋。该口袋仅在蛋白处于非活性的 GDP 结合态时才完全显露。
• 不可逆共价修饰： 分子中的亲电基团与第 12 位突变的 半胱氨酸（Cys12）残基形成稳定的共价键。这种不可逆的锁定机制防止了 GDP 向 GTP 的交换。
• 信号级联切断： 随着活跃态（GTP-bound）KRAS 蛋白的减少，下游 RAF-MEK-ERK 级联反应被显著抑制，直接阻断了诱导细胞过度增殖和存活的核内信号。
• 高度选择性： 由于其设计高度依赖于 G12C 突变特有的半胱氨酸残基，ZG19018 对野生型 KRAS 蛋白的影响极小，从而降低了脱靶毒性。

临床景观：针对 KRAS 突变实体的研究矩阵

试验阶段	研究人群	临床意义评价
Phase I/II 剂量探索	KRAS G12C 突变的晚期实体瘤。	确定最大耐受剂量（MTD）及药代动力学（PK）分布特征。
肺癌扩展队列	既往接受过化疗或免疫治疗失败的 NSCLC。	评估客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）的改善。
联合用药探索	与 PD-1 抑制剂 或 SHP2 抑制剂 联用。	旨在克服单药治疗中常见的旁路代偿及获得性耐药问题。

治疗策略：安全性管理与精准用药

• 伴随诊断筛选： 启动治疗前必须通过 NGS 二代测序 或 PCR 检测确认肿瘤组织或循环 DNA（ctDNA）中存在 KRAS G12C 突变。
• 胃肠道反应监测： 突变抑制剂类药物常伴有轻至中度的恶心、呕吐及腹泻。建议随餐服用或使用预防性对症药物。
• 肝毒性防控： 需定期监测 转氨酶（ALT/AST）和胆红素水平。若出现 3 级以上升高，需考虑剂量暂停或下调。
• 耐药管理策略： 针对治疗后期可能出现的 获得性耐药（如二次突变或旁路激活），建议及时进行重复活检以指导序贯或联合治疗。

关键相关概念

KRAS G12C：一种将甘氨酸置换为半胱氨酸的点突变，在肺腺癌中发生率约为 13%。

Sotorasib (AMG-510)：全球首款获批的 KRAS G12C 抑制剂，为 ZG19018 的研发提供了重要的药理标杆。

共价抑制剂：通过化学反应形成永久结合的药物类型，通常具有更持久的靶标占有率。

MAPK 通路：调控细胞生长的核心级联，其失调是多种驱动基因突变癌症的共性特征。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] Zelgen Pipeline Report. Discovery and preclinical characterization of ZG19018, a highly potent and selective KRAS G12C inhibitor. CSCO Abstract / Academic Review Update.
[核心点评]：该报告详细披露了 ZG19018 在克服同类药物跨血脑屏障能力及生物利用度方面的改进。

[2] Canon J, et al. (2019 Review). The design of KRAS G12C inhibitors and the evolving landscape of targeting RAS. Nature. [基础药理参考]

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