ZSP1241

ZSP1241 是一种由 众生睿创 开发的、具有自主知识产权的高度选择性口服小分子 ERK1/2（细胞外信号调节激酶 1/2）抑制剂。该化合物旨在通过阻断 MAPK 通路（RAS-RAF-MEK-ERK）的终端激酶，治疗携带相关基因突变（如 BRAF、RAS 突变）的晚期实体瘤。ZSP1241 能够有效解决目前临床中常见的因上游靶向药（如维罗非尼、曲美替尼）治疗后产生的获得性耐药问题。目前，该药正在针对 非小细胞肺癌、结直肠癌 及 黑色素瘤 等适应症进行临床研究。

ZSP1241

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ERK Kinase Profile

国产创新 ERK 抑制剂

核心靶点	ERK1 / ERK2
HGNC ID	6871 (MAPK1)
Entrez Gene	5594 / 5595
UniProt	P28482 / P27361
分子量	约 450-550 Da
给药途径	口服 (Oral)
开发厂商	众生睿创

作用机制：抑制 MAPK 通路终端激酶

ZSP1241 通过对信号通路最下游的垂直抑制，展现了其独特的药理学优势：

• 垂直阻断级联反应： 在携带 KRAS、NRAS 或 BRAF 突变的肿瘤中，上游信号持续激活。ZSP1241 直接作用于 ERK1/2，这是通路通向细胞核的“最终门户”，能彻底阻断增殖指令。
• 克服获得性耐药： 许多患者在接受 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗后，会因代偿性通路激活产生耐药。由于 ERK 位于这些激酶的下游，ZSP1241 可以规避由于上游突变导致的逃逸，从而恢复对肿瘤的抑制。
• 高亲和力结合： 药代动力学数据显示其具有良好的 ATP 竞争性结合能力，可在较低剂量下实现对靶点的深度抑制。
• 诱导细胞凋亡： 通过显著下调 细胞周期蛋白 D1 和 MYC 等致癌因子的转录，诱导细胞发生 G1 期阻滞。

临床景观：针对实体瘤的探索矩阵

试验阶段	目标患者群体	研究指标与价值
Phase I 剂量爬坡	晚期实体瘤（特别是结直肠癌、黑色素瘤）。	确定最大耐受剂量 (MTD) 及推荐临床 II 期剂量 (RP2D)。
联合方案探索	RAS/RAF 突变的实体瘤。	研究 ZSP1241 与其他信号通路抑制剂联合使用的协同增效作用。
安全性评价	全人群经治患者。	重点监测眼科毒性、皮肤反应及胃肠道耐受性。

治疗策略：安全性监控与精准用药

• 患者基因分型： 启动治疗前应进行 NGS 二代测序，重点筛查 KRAS、NRAS 和 BRAF V600E 状态，以识别最可能的获益群体。
• 毒性管理： 常见的 ERK 抑制剂相关副作用包括皮肤痤疮样皮疹。治疗期间建议使用预防性皮肤护理方案。
• 眼科评估： 鉴于 MAPK 通路抑制剂可能引起中浆样视网膜病变，需在基线及治疗期间定期进行 眼底检查。
• 给药周期： 根据半衰期研究，临床通常采用连续口服方案，以维持血液中对 ERK 的恒定靶向压力。

关键相关概念

ERK1/2：调节细胞增殖、分化及存活的关键激酶，是多种癌症治疗的热点靶点。

MAPK 通路：该通路失调存在于约 30% 的人类癌症中。

维罗非尼：第一代 BRAF 抑制剂，ZSP1241 旨在解决其诱导的二次耐药。

Ulixertinib：全球范围内进展较快的 ERK 抑制剂，可作为 ZSP1241 药理性能的标杆参考。

       学术参考文献 [Academic Review]

[1] CSCO Abstract. (2022). Phase I study of ZSP1241 in advanced solid tumors with MAPK pathway alterations. Chinese Society of Clinical Oncology. [临床实证]
[核心点评]：披露了 ZSP1241 在中国人群中的初步安全性与 PK 特征。

[2] Zhongsheng Raynovent R&D Report. (2023). Discovery and preclinical evaluation of ZSP1241 as a potent ERK1/2 inhibitor. Academic Review Update.

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