Danuglipron

达努格列隆（Danuglipron；研发代号：PF-06882961）是一种由 辉瑞 研发的、口服非肽类 小分子 GLP-1 受体激动剂。作为目前代谢病领域的重点候选药物之一，它旨在通过口服途径激活 GLP-1 受体，模拟内源性肠促胰岛素的作用。在 II 期临床 研究中，达努格列隆在 降糖 与 减重 方面展现了显著效力。尽管其每日两次（BID）的剂型曾面临较高的胃肠道副作用挑战，但辉瑞目前正致力于 每日一次（QD）缓释剂型的开发，以期在竞争激烈的口服 GLP-1 市场中占据一席之地。

达努格列隆 (Danuglipron)

Oral Small Molecule GLP-1RA · 点击展开

Danuglipron PF-06882961
Small Molecule Core

研发机构: 辉瑞 (Pfizer)

核心靶点	GLP-1 受体
药物类型	非肽类小分子
给药频率	BID (早期) / QD (在研)
化学分子式	$C_{28}H_{28}F_{3}N_{5}O_{2}$
临床阶段	II/III 期临床
主要适应症	肥胖症、2型糖尿病

药理机制：口服驱动的肠促胰岛素效应

达努格列隆通过精准模拟内源性 GLP-1 的生物学功能，实现对代谢系统的多重调控：

• 胰腺调节： 结合胰腺 $\beta$ 细胞上的 GLP-1 受体，以 葡萄糖依赖性 方式刺激胰岛素分泌，并抑制 $\alpha$ 细胞分泌胰高糖素。
• 饱腹感中枢激活： 作用于下丘脑的食欲调节中枢，增强饱腹感并降低饥饿感，这是其实现 减重 的核心机制。
• 胃排空延迟： 减缓食物从胃部进入小肠的速度，平滑餐后血糖波动。
• 小分子优势： 不同于需冷藏且需特殊口服辅助技术的司美格鲁肽多肽，达努格列隆作为小分子，结构稳定，易于合成，且不限服药时的饮水量。

临床矩阵：数据回顾与剂型策略转向

临床试验/指标	研究人群 (Phase 2)	达努格列隆 (BID) 表现	当前决策状态
体重下降 (32周)	非糖尿病肥胖患者	8% - 13% (随剂量递增)	疗效明确，但因耐受性问题暂缓 BID 肥胖适应症推进。
降糖效果 (HbA1c)	2型糖尿病患者	显著优于安慰剂	在糖尿病适应症中继续保留潜力。
不良反应率	所有队列	恶心/呕吐发生率较高 (>50%)	转向 QD 缓释剂型，旨在改善耐受性。

安全性管理：攻克胃肠道关隘

• 耐受性瓶颈： 在早期的 BID 研究中，由于较高的脱落率（因胃肠道副反应停药），辉瑞决定不再将 BID 剂型直接推进至肥胖症的 III 期研究。
• 剂型优化逻辑： 开发 每日一次 (QD) 缓释方案是为了降低血药浓度的峰谷波动，从而减少对中枢及肠道受体的瞬时剧烈刺激，提高长期服用的依从性。
• 剂量递增原则： 未来临床应用中仍需严格遵循 小剂量起始、逐级滴定 的原则。

关键相关概念

小分子 GLP-1RA：相比多肽，其生产成本更低、稳定性更高，是口服减重药的“下半场”。

奥福格列隆 (Orforglipron)：礼来开发的 QD 小分子 GLP-1，是达努格列隆的主要竞争对手。

Lotiglipron：辉瑞曾同步开发的另一款口服小分子，但因肝酶风险已停止开发，辉瑞目前全力押注达努格列隆。

       学术参考文献与行业动态
       

[1] Saxena AR, et al. (2023). Danuglipron (PF-06882961) in Type 2 Diabetes: A Phase 2a Randomized Study. Nature Medicine.
[基础点评]：该研究初步证实了小分子 GLP-1 激动剂在人体内的强效降糖与减重潜力。

[2] Pfizer Press Release (2024/2025 更新). Update on Oral GLP-1 Clinical Program: Transition to QD Formulation. [Official Archive]. [Academic Review].
[行业视角]：[Academic Review] 该评述分析了缓释技术对于提升口服 GLP-1 药物市场竞争力的必要性。

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