NU7441
NU7441（又称 KU-57788）是一种强效、高度选择性的 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）小分子抑制剂。作为一种 ATP 竞争性抑制剂，NU7441 能够精准阻断由 PRKDC 基因编码的 DNA-PK 催化亚基（DNA-PKcs）的活性。在肿瘤生物学研究中，该分子通过拦截 非同源末端连接（NHEJ）修复途径，阻止 DNA 双链断裂（DSB）的修复，从而显著增强肿瘤细胞对放射线及多种化学疗法（特别是拓扑异构酶 II 抑制剂）的敏感性。由于其卓越的药理活性，NU7441 已成为研究 DNA 损伤应答及开发新型增敏策略的“金标准”工具化合物。
作用机制：切断 DNA 修复的应急通道
NU7441 的核心机制在于阻断肿瘤细胞处理严重基因组损伤的能力，其具体通路干预包括：
- ATP 竞争性抑制：NU7441 紧密结合在 DNA-PKcs 激酶结构域的 ATP 结合口袋内，阻止激酶发生自磷酸化及其对下游底物（如 Artemis 酶）的磷酸化活化。
- 阻断 NHEJ 途径：作为非同源末端连接（NHEJ）的关键枢纽，DNA-PKcs 功能受抑会导致受损的 DNA 双链无法快速重新连接。这种“修复停滞”使 DNA 双链断裂（DSBs）持续存在。
- 诱导有丝分裂灾难：持续的 DNA 损伤导致细胞周期在 G2/M 期 发生严重积聚，诱导基因组不稳定性，最终触发细胞凋亡或 有丝分裂灾难。
- 高选择性特质：相比同家族的 ATM 和 ATR 激酶，NU7441 对 DNA-PK 表现出超过 100 倍的选择性，能够更专一地用于研究特定修复路径的贡献。
实验图谱：NU7441 的增敏活性矩阵
| 联合用药/干预 | 主要癌症模型 | 实验观察与获益 |
|---|---|---|
| 电离辐射 (IR) | 肺癌、乳腺癌、前列腺癌 | 显著延长 gamma-H2AX 焦点的存留时间，增加放射敏感性达 4-12 倍。 |
| 依托泊苷 (Etoposide) | 结直肠癌 (SW620, LoVo) | 通过抑制 DSB 修复，使拓扑异构酶 II 抑制剂诱导的细胞死亡率显著翻倍。 |
| 多柔比星 (Doxorubicin) | 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 协同诱导 p53 依赖性和非依赖性的凋亡信号通路。 |
| CRISPR-Cas9 | 基因编辑细胞系 | 通过抑制 NHEJ，将基因编辑中的 HDR (同源重组修复) 效率提升 2-3 倍。 |
应用策略：从增敏剂到精准研究工具
- 放射增敏策略：NU7441 能够有效克服肿瘤细胞的 抗放射性。研究显示，低剂量的 NU7441 即可在缺氧条件下维持较高的增敏比，这对于处理放射抵抗的实体瘤核心区域具有潜在价值。
- 合成致死探索：正在进行的临床前研究探索 NU7441 与 PARP 抑制剂 或 ATM 缺失背景的结合，旨在利用不同修复路径的相互依赖性实现“合成致死”。
- 安全性与局限性：尽管药效极强，但 NU7441 在体内面临 血液清除快 和口服生物利用度低的问题。这促使了后续临床候选药物（如 Peposertib/M3814）在给药方案和代谢稳定性上的改进。
- 免疫协同作用：最新研究表明，NU7441 诱导的 DNA 损伤碎片可激活细胞内的 cGAS-STING 通路，从而增强肿瘤的免疫原性并协同 PD-1 抑制剂 的疗效。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Zhao Y, et al. (2006). Preclinical evaluation of a potent novel DNA-dependent protein kinase inhibitor NU7441. Cancer Research. 66(10):5354-5362.
[核心点评]：该研究确立了 NU7441 作为高效 DNA-PKcs 抑制剂的药理学基石。
[2] Clinical Review (2025). Unlocking the Therapeutic Potential of DNA-PKcs in Cancer: Comprehensive Insights into Mechanisms and Clinical Applications. Cancers. 17(17):2787.
[3] Ciszewski WM, et al. (2014). DNA-PK inhibition by NU7441 sensitizes breast cancer cells to ionizing radiation and doxorubicin. Breast Cancer Research and Treatment. 143(1):47-55.