BPI-28592
BPI-28592 是一种在研的首创（First-in-class）口服强效、高选择性 LRRK2抑制剂，由贝达药业自主研发。LRRK2（富亮氨酸重复激酶 2）是 帕金森病（PD）最常见的遗传驱动因素之一，其激酶活性的异常升高与神经元损伤密切相关。BPI-28592 通过穿透血脑屏障，精准抑制 LRRK2 的磷酸化水平，旨在从根本上干预神经退行性病变的病理过程。该药是中国首个获批临床的 LRRK2 靶向药物，代表了帕金森病从“对症治疗”向“改善疾病进程”（Disease-modifying）转变的前沿探索。
分子机制：阻断神经退行的激酶驱动力
BPI-28592 的药理作用聚焦于纠正多巴胺能神经元内的生化异常：
- LRRK2 活性抑制： LRRK2 是一种大型多功能蛋白，具有激酶和 GTP 酶活性。在帕金森病患者中，尤其是携带 G2019S 突变者，LRRK2 激酶活性过度增强。BPI-28592 通过竞争性结合其激酶结构域，显著降低 LRRK2 对下游底物（如 Rab 蛋白家族）的磷酸化水平。
- 改善溶酶体与自噬功能： 研究发现 LRRK2 的过度激活会损害细胞的 自噬-溶酶体 途径，导致 alpha-突触核蛋白（alpha-synuclein）异常积聚。BPI-28592 的抑制作用有助于恢复细胞的蛋白清除功能。
- 高血脑屏障渗透率： 作为中枢神经系统（CNS）药物，BPI-28592 经过分子结构优化，具备优异的 血脑屏障（BBB）穿透能力，能够确保大脑内达到有效的治疗浓度。
临床研究进度矩阵
| 试验编号/阶段 | 人群与目的 | 关键评估指标 |
|---|---|---|
| CTR20221379 (Phase I) | 健康受试者单次/多次给药。 | 评估药物的 安全性、耐受性 及初步药代动力学 (PK) 特征。 |
| BPI-28592-02 | 帕金森病患者剂量递增。 | 监测 脑脊液 (CSF) 中的药物浓度及底物磷酸化抑制水平。 |
| Safety Signal | 肺部及肾脏毒性监测。 | 重点关注 LRRK2 抑制剂领域共有的肺部组织学变化风险，目前显示良好耐受。 |
诊疗策略：从遗传筛查到精准干预
BPI-28592 的临床开发体现了神经退行性疾病“**靶向修饰**”的趋势：
- 患者基因分层： 虽然 LRRK2 抑制剂在特发性 PD 中也可能有效，但目前研究重点是 遗传性帕金森病 患者（携带 LRRK2 突变者）。这类患者具有明确的靶点驱动力，预期获益更明确。
- 早期干预窗口： LRRK2 抑制剂的核心价值在于“修饰疾病进程”。理想的应用场景是在疾病早期甚至 前驱期 介入，以保护尚未完全退化的多巴胺能神经元。
- 毒性监测重点： 鉴于早期动物研究中观察到的 LRRK2 抑制可能引起肺部（Ⅱ型肺泡细胞）和肾脏的形态改变，临床随访中会重点利用 肺功能检测 和影像学手段确保长期用药安全。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Betta Pharmaceuticals. (2022). BPI-28592 Capsules Received Clinical Trial Approval for Parkinson's Disease. Corporate News.[Academic Review]
[权威点评]：BPI-28592 的获批标志着中国在帕金森病遗传靶向治疗领域实现了从 0 到 1 的突破。
[2] Tolosa E, et al. (2020). LRRK2 in Parkinson disease: role, phenotype, and therapeutic opportunities. The Lancet Neurology.
[机制点评]：该综述详述了 LRRK2 在 PD 病理中的核心作用，为 BPI-28592 等抑制剂的临床必要性提供了有力论证。