Amatuximab
Amatuximab（研发代码：MORAb-009**）是一种针对**间皮素（Mesothelin,MSLN**）的人鼠嵌合型**IgG1**单克隆抗体。该药物由**Morphotek**公司利用其专有的**Libraderm**技术平台开发，旨在通过高亲和力结合并阻断**间皮素**与**CA125**的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的粘附与转移。**Amatuximab**是首个进入临床研究的针对**MSLN**靶点的抗体药物，已被**FDA**和**EMA**授予用于治疗**恶性间皮瘤**的**孤儿药认定**。目前，其临床探索主要集中于联合化疗治疗**间皮瘤**、**胰腺癌**及**卵巢癌**等高表达间皮素的实体瘤。
药理机制：阻断粘附与免疫介导杀伤
Amatuximab的作用机制主要基于对肿瘤生物学行为的干预及对机体免疫系统的动员：
- 阻断受体-配体结合：间皮素通常与粘蛋白CA125（MUC16）结合，介导肿瘤细胞的异型粘附，这是间皮瘤和卵巢癌发生腹膜转移的关键。Amatuximab通过特异性结合MSLN，竞争性抑制其与CA125的结合，从而削弱肿瘤的扩散能力。
- 介导ADCC效应：作为IgG1型抗体，该药物的Fc段可招募NK细胞及巨噬细胞，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）直接溶解并杀伤肿瘤细胞。
- 抑制信号转导：初步研究显示，该抗体结合后可能诱导间皮素的内吞，进而干扰与其相关的下游细胞增殖信号。
临床评价：间皮瘤与多瘤种研究矩阵
| 临床研究项目 | 目标患者群体 | 关键发现/终点 |
|---|---|---|
| FOCUS 研究 | 初治恶性胸膜间皮瘤(MPM)。 | 联合培美曲塞/顺铂。中位OS达14.8个月，在特定亚组中显示出较好的获益趋势。 |
| NCT00570713 | 复发难治性胰腺癌。 | 评估单药安全性，显示出良好的耐受性，但在末线患者中单药响应率有限。 |
| 安全性特征 | 主要不良反应为输注相关反应(IRR)、疲劳、恶心及一过性转氨酶升高。未观察到明显的肺毒性。 |
诊疗策略：基于靶标丰度的筛选与联合应用
Amatuximab的临床开发重点正逐步向精准筛选与多药联合模式演进：
- 受体表达分层：鉴于MSLN表达密度的不均一性，临床上常通过免疫组化（IHC）评估蛋白水平。对于“强阳性”患者，Amatuximab阻断粘附的效能更为显著。
- 化疗协同效应：该抗体常被作为标准一线化疗（培美曲塞+顺铂）的附加疗法。通过化疗诱导肿瘤坏死并释放更多抗原，Amatuximab可进一步强化ADCC反应。
- 耐药挽救思考：针对Anetumab ravtansine（MSLN-ADC）耐药后的患者，使用非载荷型抗体Amatuximab是否存在二线获益仍是目前的学术争论点。
关键相关概念
- 间皮素(MSLN)：定位于细胞膜表面的糖蛋白，是间皮瘤最关键的生物标志物。
- Anetumab ravtansine：基于相同靶点开发的ADC药物，是Amatuximab在管线竞争中的重要对手。
- CA125：卵巢癌常用标志物，也是Amatuximab试图阻断的配体。
- Morphotek：一家专注于通过蛋白工程改善抗体结合性能的生物技术公司。
学术参考文献与权威点评
[1] Hassan R, et al. (2014). Amatuximab and Pemetrexed/Cisplatin in Patients with Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma: A Multicenter Phase II Study. The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项FOCUS研究确立了Amatuximab在MPM一线治疗中的安全性及初步临床获益空间。
[2] Alewine C, et al. (2014). Mesothelin-targeted therapies in cancer: An update. The Oncologist.[Academic Review]
[学术点评]：总结了从裸抗(Amatuximab)到ADC及CAR-T在间皮素靶点开发中的技术更迭逻辑。