Encorafenib
康奈非尼(Encorafenib)，商品名为步瑞飞(Braftovi)**，研发代码为**LGX818，是由辉瑞(Pfizer)研发的一种口服、高选择性ATP竞争性BRAF激酶抑制剂。在2026年的精准治疗共识中，康奈非尼因其独特的长解离半衰期，被公认为针对BRAF V600E突变最强效的抑制剂之一。该药通过联合西妥昔单抗（BEACON方案）彻底改写了晚期结直肠癌(mCRC)二线及以后的治疗标准，并联合比尼替尼广泛用于晚期黑色素瘤。其临床应用标志着人类在攻克由BRAF突变诱导的极度侵袭性肿瘤方面取得了重大突破。
分子机制：深度阻断 MAPK 通路
康奈非尼药理学优势在于其对BRAF激酶的超强亲和力与持久结合。2026年分子药理学研究将其作用特点概括为：
- 长解离动力学特征： 相比第一代BRAF抑制剂，康奈非尼与BRAF V600E蛋白的结合更为持久。其超过30小时的解离半衰期确保了对MAPK/ERK通路的持续抑制，降低了激酶活性瞬间恢复导致的逃逸。
- 反馈激活抑制策略： 在结直肠癌中，单独抑制BRAF会导致EGFR的反馈性激活。2026年共识强调，必须联用抗EGFR单抗（西妥昔单抗）以同时封锁上下游节点，从而实现协同致死。
- 高选择性减毒： 康奈非尼对野生型BRAF的抑制作用较弱，减少了因悖论性激活导致的皮肤鳞状细胞癌等副作用的发生风险。
2026全球核心临床证据与获益矩阵
| 试验名称 | 人群/干预方案(2026评价) | 关键生存/响应数据 |
|---|---|---|
| BEACON CRC | BRAF V600E突变mCRC经治；康奈+西妥。 | 中位OS 延长至 9.3个月(对照组5.9个月)。确立二线治疗金标准。 |
| COLUMBUS | BRAF V600突变黑色素瘤；康奈+比尼替尼。 | PFS 达 14.9个月。展现了双靶方案在皮肤癌领域的稳健获益。 |
| BREAKWATER | 2026年数据：康奈+西妥+化疗一线治疗。 | 初步结果显示一线强化治疗显着优于传统化疗。 |
2026诊疗策略：精准分层与副作用管理
康奈非尼在2026年的临床路径强调“尽早介入、双靶协同”：
- 全量给药与序贯： 针对mCRC二线治疗，推荐剂量为300mg QD。2026规范指出：针对MSI-H且携带BRAF突变的特殊亚型，推荐先进行免疫治疗，进展后序贯康奈非尼方案。
- 黑色素瘤的组合优势： 康奈非尼与比尼替尼(MEK抑制剂)的组合在2026年仍是黑色素瘤双靶治疗的基石，特别适用于追求长期无进展生存(PFS)的年轻患者。
- 毒性前置防御： 虽然安全性优于维莫非尼，但仍需监测眼部毒性及心功能。2026年随访共识建议：治疗首月每两周进行一次心脏超声检查，并定期进行眼科评估。
关键相关概念
- BRAF V600E： 驱动结直肠癌高度恶性表型的核心致癌驱动因子。
- 西妥昔单抗： 与康奈非尼联合使用，克服EGFR反馈激活的关键单抗。
- 比尼替尼(Binimetinib)： 康奈非尼在黑色素瘤治疗中的黄金搭档。
- 反馈激活(Feedback Activation)： 解释单药BRAF抑制剂在肠癌中失败的核心生物学机制。
学术参考文献与权威点评
[1] Kopetz S, et al. (2019/2026Update). Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutant Colorectal Cancer (BEACON CRC). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项基石研究彻底改变了晚期BRAF突变肠癌的治疗景观，是精准医学反馈回路机制的最佳临床转化范例。
[2] Dummer R, et al. (2018/2025Revision). Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in BRAF V600-mutant melanoma (COLUMBUS). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年随访结果确认，康奈非尼方案在黑色素瘤治疗中具备最稳健的长期耐受性与生存优势。