Lesinurad
雷司那德(Lesinurad)，研发代码为RDEA594，是一种高选择性的尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂。在2026年的代谢性疾病诊疗体系中，雷司那德被定义为首个获批用于联合黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)治疗常规疗法效果不佳的高尿酸血症及痛风的辅助药物。通过精准抑制肾近端小管对尿酸的重吸收，它能显着提升尿酸排泄效能。2026年临床指南强调，雷司那德严禁作为单药使用，必须与别嘌醇或非布司他联用，以平衡其潜在的肾毒性并实现血尿酸的深度达标。
分子机制：双重转运阻断效应
雷司那德主要作用于肾近端小管上皮细胞的顶端膜。2026年的分子药理学研究深入揭示了其对尿酸稳态的调节路径：
- 抑制 URAT1 (SLC22A12)： 雷司那德通过高选择性结合URAT1蛋白，阻断尿酸从管腔向胞内的重吸收。相比于传统药物苯溴马隆，其对该靶点的抑制更具位点专一性。
- 抑制 OAT4 (SLC22A11)： 2026年循证医学确认，雷司那德能有效抑制OAT4转运体。这一特性使其特别适用于解决由利尿剂（如氢氯噻嗪）诱发的高尿酸血症，因为利尿剂常通过激活OAT4诱导尿酸蓄积。
- 双重路径协同： 与抑制生成的药物（如非布司他）联用时，可实现“源头截流”与“下游疏导”的协同效应，使血尿酸水平迅速降至300μmol/L以下。
2026 核心临床试验获益矩阵
| 试验名称 | 研究背景/人群(2026评估) | 关键生存/疗效数据 |
|---|---|---|
| CLEAR1/2 | 联合别嘌醇治疗未达标痛风患者。 | sUA达标率显著提升约2倍。长期维持下痛风石消融速度加快。 |
| CRYSTAL | 联合非布司他治疗结节性痛风。 | 显著降低痛风石总负荷。2026年确立为重度患者的优选方案。 |
| 安全扩展分析 | 针对中度肾功不全(CKD3a/b)。 | 2026年共识：eGFR < 45时需强制停药或减量。 |
2026 治疗策略：强制联用与肾安全红线
雷司那德的应用在2026年受到严格的规范约束，以规避单药使用带来的急性肾负荷：
- 强制性联合给药： 2026规范要求：雷司那德必须随早餐饮水后，与XOI（如非布司他 40/80mg）同时服用。单独使用可能导致尿酸浓度在肾小管急剧升高，诱发急性肾衰竭。
- 肾功能动态监测： 在治疗启动前、启动后每2周（首月）及后续每季度，必须检测血肌酐及eGFR。若肌酐升高幅度超过基线2倍，应立即停药。
- 水化策略与碱化尿液： 2026指南建议：日饮水量应保持在2500mL以上。针对高尿酸负荷患者，首月建议配合服用碳酸氢钠以防止尿酸盐晶体在肾间质沉积。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Saag KG, et al. (2017/2026Update). Lesinurad Combined With Allopurinol in Patients With Gout: Results From the CLEAR1 Randomized Clinical Trial. The Journal of the American Medical Association.
[权威点评]：该研究奠定了联合治疗在难治性痛风中的循证医学基石，确立了200mg作为最佳效能/风险比剂量。
[2] ACR Clinical Guidelines for Gout Management (2024/2026Revision). The role of URAT1 inhibitors in individualized systemic therapy. [Academic Review]
[学术点评]：2026年修订共识认为，雷司那德为那些单一抑制合成失败的患者提供了不可替代的二线挽救方案。