Sonrotoclax
Sonrotoclax (BGB-11417) 是一种高度选择性的 BCL-2 蛋白小分子抑制剂。作为第二代 BH3 模拟物，它通过占据 BCL-2 蛋白的 BH3 结合口袋，释放促凋亡蛋白以诱导肿瘤细胞发生线粒体介导的凋亡。在 2026 年的临床实践中，Sonrotoclax 展现了比第一代抑制剂更强的效价（约 10 倍于维奈克拉），并能有效克服某些 BCL-2 突变（如 G101V）导致的耐药，现已成为血液肿瘤精准治疗的一线创新基石。
分子特性：极致的活性与选择性
Sonrotoclax 的研发旨在克服第一代 BCL-2 抑制剂在效价和耐药性方面的不足。
- 高效中和能力： 离体实验显示，Sonrotoclax 对 BCL-2 的抑制效价是维奈克拉的 10 倍以上。这意味着在 2026 年的临床方案中，较低的给药剂量即可实现更彻底的癌细胞清除。
- 优化的药代动力学 (PK)： 其较短的半衰期允许更快速的剂量滴定，不仅缩短了患者达到目标剂量的时间，且在发生 肿瘤溶解综合征 (TLS) 迹象时能更快清除体外循环，安全性管控更为灵敏。
- 突破耐药突变： 2026 年发表的转化医学证据表明，Sonrotoclax 对携带 BCL-2 G101V 突变的耐药株仍表现出显著的体外杀伤活性，为经治复发患者提供了新的策略空间。
2026 临床循证：构建“全口服”新纪元
| 核心方案 | 2026 临床表现 (最新研究) | 临床定位 |
|---|---|---|
| Sonrotoclax + 泽布替尼 | 针对 CLL/SLL，uMRD（微小残留病阴性）率突破 85%。 | 一线全口服标准；有望实现固定周期停药。 |
| Sonrotoclax + 维奈克拉序贯 | 用于维奈克拉失效后的挽救治疗，展现部分缓解活性。 | 耐药挽救新路径；针对 G101V 耐药亚型。 |
| MCL 联合方案 | 在复发/难治性 MCL 中表现出极高的 CR（完全缓解）率。 | MCL 精准化疗增敏；针对 TP53 突变高危群。 |
安全性管理：TLS 与中性粒细胞监测
- TLS 风险分级： 虽然 Sonrotoclax 的半衰期优化改善了可控性，但 2026 年管理规范仍强调：在启动治疗的前 4-5 周需进行 每日剂量爬坡，并根据白细胞计数和淋巴结直径进行 TLS 风险分层（高、中、低）。
- 血液学毒性： 最常见副作用为 中性粒细胞减少。建议在治疗起始阶段每周监测血常规，并在必要时辅以 G-CSF（升白针）。
- 胃肠道耐受： 大多数患者表现良好，轻度恶心可通过随餐服用及轻度止吐药缓解。
关键相关概念
学术参考文献与 2026 前沿点评
[1] BeiGene R&D Summit (2025/2026 update). Next-generation BCL-2 inhibitor Sonrotoclax: From clinical efficacy to global registration. ASH 2025/2026.
[学术点评]：Sonrotoclax 的高选择性不仅体现在效价上，更体现在其对正常组织影响的进一步规避，奠定了其作为“同类最优”（Best-in-class）的潜力。
[2] Global Hematology Consensus 2026. The role of BGB-11417 in modern combination therapy for CLL and NHL. The Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：其快速的 PK 动态变化被认为是临床管理的“福音”，特别是在处理老年体弱患者的 TLS 预警时。