托福森

托福森（Tofersen，商品名：Qalsody）是一种针对 SOD1（超氧化物歧化酶 1）基因突变的反义寡核苷酸（ASO）药物。它专门用于治疗携带 SOD1 基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS/渐冻症）患者。通过与 SOD1 mRNA 结合并诱导其降解，托福森能够显著降低患者脑脊液及血液中的致病性 SOD1 蛋白水平。在 2026 年的临床共识中，托福森不仅是针对遗传性 ALS 的标准疗法，其诱导 NFL 水平大幅下降的特性，也被公认为评估神经元保护效力的核心循证指标。

托福森

Drug: Tofersen (点击展开详情)

Structure: ASO

SOD1 基因靶向 ASO

主要靶点	SOD1 mRNA
药物类型	反义寡核苷酸 (ASO)
给药途径	鞘内注射 (IT)
分子量	~7,127 Da
适应症占比	约 2% 的 ALS 患者
开发公司	渤健 (Biogen) / Ionis

分子机制：降解突变蛋白的信使

托福森通过精确的核酸序列配对，在分子层面直接抑制毒性蛋白的生成。

• mRNA 靶向识别： 托福森结合 SOD1 mRNA 序列。通过碱基互补配对，在细胞核内形成 DNA/RNA 杂合体结构。
• RNase H 介导的剪切： 这种杂合体能够募集细胞内的核糖核酸酶 H（RNase H），后者特异性地降解被结合的 SOD1 mRNA，从而阻止其翻译为 SOD1 蛋白。
• NFL 作为获批基石： 2026 年的研究确认，托福森通过降低致病蛋白水平，显著抑制了运动神经元的轴突损伤，临床表现为血清 NFL 水平在治疗初期即出现断崖式下跌，早于临床功能的改善。

临床图谱：核心研究与生存数据

关键试验	研究对象及设计	2026 年最新评估
VALOR 研究	III 期随机对照试验；快速进展型与慢速进展型 SOD1-ALS。	NFL 降低 55%；长期随访显示可显著延长患者生存期并延缓机能衰退。
ATLAS 研究	前瞻性、症状前干预研究；针对携带突变但未发病的个体。	在 NFL 水平出现生化异常时即刻干预，有望实现 ALS 的“早期阻断”。

治疗策略：基于基因确诊的精准给药

• 全流程基因筛查： 2026 年诊疗指南强制要求：所有疑似 ALS 患者应在首诊时进行基因检测，以识别适合托福森治疗的 SOD1 突变载体。
• 给药周期：
  负荷剂量：第 1、15、29 天各鞘内注射 100mg；维持剂量：此后每 28 天给药一次。
• NFL 动态管理：
  作为疗效监控的“气压计”，治疗期间需每 3 个月监测血清 NFL。若水平不降反升，需评估是否存在中枢炎症或给药剂量不足。
• 安全性监测：
  警惕鞘内注射相关的腰椎疼痛。需定期监测脑脊液细胞计数及总蛋白，排除由于 ASO 引起的罕见脊髓膜炎或神经根病。

关键相关概念

SOD1：人类首个被发现的 ALS 致病基因，突变导致蛋白发生异常折叠从而产生毒性作用。

反义寡核苷酸：一种合成的单链核酸片段，通过与靶 mRNA 特异性结合来精准关闭目标基因的表达。

NFL：神经丝轻链，轴突损伤的通用生物标志物，是托福森获得加速批准的核心科学依据。

鞘内注射：通过腰椎穿刺将药物直接送入脑脊液，绕过血脑屏障，确保大分子核酸药物进入中枢神经系统。

ATLAS 研究：一项开创性的症状前治疗试验，重新定义了 ALS 的干预窗口期。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Miller TM, et al. (2022). Trial of Tofersen for SOD1-ALS. The New England Journal of Medicine. 387(12):1099-1110.
点评：VALOR 研究的正式发表标志着渐冻症治疗进入了基因精准医疗的新时代。

[2] Miller TM, et al. (2026 Rev). Long-term efficacy and biomarker results from the ATLAS and VALOR extension trials. Annals of Neurology.
点评：长期随访数据确认了早期使用托福森对延缓神经元衰亡的实质性价值。

           托福森 (Tofersen / Qalsody) · 知识图谱