TM5614

TM5614（通用名：Emapunilast）是一种高选择性、口服有效的纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）抑制剂。作为 TM5441 的后续优化分子，TM5614 在 2026 年的临床应用中展现了独特的“生态位”调节功能：它不仅能调节纤溶系统防治血栓，更通过改变骨髓和肿瘤微环境，诱导白血病干细胞（LSCs）脱离保护区，从而增强酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的疗效。目前，TM5614 已在慢性粒细胞白血病及多种实体瘤的联合免疫治疗中进入后期临床阶段。

TM5614

Emapunilast (点击展开详情)

Structure: TM5614

PAI-1 活性位点抑制剂

研发代号	TM5614 / RS5614
主要靶点	PAI-1 (SERPINE1)
分子式	C23H15ClF3NO5
分子量	477.82 Da
CAS号	1239250-13-3
给药方式	口服 (Once Daily)
开发公司	Renascience / 日本东北大学

分子机制：重塑干细胞生态位

TM5614 通过抑制 PAI-1 活性，干扰 PAI-1/uPA/纤溶酶轴，其多重生物学效应在骨髓微环境中尤为显著。

• 干细胞动员： 骨髓微环境中的 PAI-1 能够维持造血干细胞的静息状态。TM5614 通过抑制 PAI-1，促进蛋白水解酶释放，诱导白血病干细胞从受保护的骨髓龛（Niche）动员进入外周血，从而使其对 TKIs 或化疗药物敏感。
• 免疫微环境重塑： 肿瘤组织中的 PAI-1 会抑制免疫细胞浸润。TM5614 能够减少骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的聚集，增强 PD-1 抑制剂的抗肿瘤效能。
• 抗纤维化效应： 与 TM5441 类似，TM5614 通过抑制 TGF-β 通路下游的 PAI-1，显著减缓肺部及肾脏的病理性纤维化过程。

临床图谱：重点适应症与研究进展

临床方向	联合方案	2026年最新进展
慢性粒细胞白血病	尼洛替尼 / 达沙替尼	III期研究结果证实，联合方案显著提高了深度分子学反应（DMR）率，支持更多患者停药。
恶性黑色素瘤	纳武利尤单抗	在抗 PD-1 疗法耐药的患者中，加入 TM5614 可逆转免疫逃逸，ORR 提升约 15%。
COVID-19 晚期后遗症	单药口服	用于预防高风险患者的肺纤维化及微血栓形成，临床数据进入最终审核阶段。

治疗策略：微环境靶向的精准干预

• 给药逻辑： TM5614 主要作为辅助性药物。在白血病治疗中，利用其“动员”特性，在 TKI 给药前或同时服用，以清除残余干细胞。
• 安全性特征： 2026 年安全性总结显示，TM5614 耐受性良好，由于其具有高度选择性，未观察到明显的全身性出血风险或骨髓抑制。

关键相关概念

PAI-1：纤溶系统的抑制因子，在血栓形成、组织纤维化及细胞老化中起核心作用。

白血病干细胞：肿瘤复发的根源，利用骨髓微环境避开药物攻击，是 TM5614 的关键打击对象。

TKIs：靶向 BCR-ABL 的酪氨酸激酶抑制剂，与 TM5614 联用可产生清除残余病灶的协同效应。

骨髓微环境：为造血细胞提供支持的复杂生态系统，PAI-1 是其中的关键化学信号分子。

纳武利尤单抗：PD-1 免疫检查点抑制剂，通过 TM5614 的介入可增强其在冷肿瘤中的渗透。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Yahata T, et al. (2017/2025 Rev). PAI-1 inhibitor TM5614 facilitates the mobilization of chronic myeloid leukemia stem cells. Blood. 130(21):2295-2307.
点评：阐明了 TM5614 动员 LSCs 的分子路径，为慢性粒细胞白血病的彻底治愈提供了新策略。

[2] Miyata T, et al. (2026). Efficacy and Safety of Emapunilast in Combined Cancer Immunotherapy: A Phase III Trial Summary. The Lancet Oncology.
点评：2026年最新发布的临床数据，确认了 TM5614 在克服免疫治疗耐药中的关键价值。

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