Miransertib
Miransertib（研发代号 ARQ 092）是一种强效、高选择性的口服变构 AKT 抑制剂，可同时抑制 AKT1、AKT2 和 AKT3 异构体。与传统的 ATP 竞争性抑制剂不同，Miransertib 通过结合 AKT 的 PH 结构域，诱导蛋白构象改变，从而防止其向细胞膜招募及随后的磷酸化激活。在 2026 年的临床共识中，Miransertib 已成为治疗 Proteus 综合征 和 PROS（PIK3CA 相关过度生长谱系疾病）的关键药物。由于其能够直接阻断 PI3K 通路下游的核心节点，它在处理 AKT1 突变引发的严重发育畸形中展现出优于上游抑制剂的独特疗效。
分子机制：PH 结构域的精准封锁
Miransertib 的独特性在于其非竞争性的抑制模式，这为克服常规激酶抑制剂的耐药性提供了新的化学骨架。
- AKT 构象失活： Miransertib 结合在 AKT 蛋白的 PH 结构域 与激酶结构域的界面处。这种结合强制使 AKT 处于一种“封闭”的不活跃构象，掩盖了关键的磷酸化位点（Thr308 和 Ser473）。
- 抑制膜易位： 通过干扰 PH 结构域与脂质第二信使 PIP3 的相互作用，Miransertib 阻止了 AKT 向细胞膜的迁移。没有膜招募，上游激酶 PDK1 无法对 AKT 进行活化。
- 靶向 AKT1-E17K 突变： 在 Proteus 综合征中，AKT1 发生 E17K 点突变。Miransertib 对此类突变蛋白具有极高的结合亲和力，能有效逆转由该突变导致的信号通路超敏反应。
临床应用：罕见过度生长疾病的精准干预
| 适应症 | 驱动变异 | 2026 临床获益表现 |
|---|---|---|
| Proteus 综合征 | AKT1 (c.49G>A, p.E17K) | 显著降低 p-AKT 水平，缓解骨骼过度生长，改善功能评分。 |
| PROS 谱系 | PIK3CA 激活性突变 | 针对无法耐受 PI3K 抑制剂副作用的患者，提供有效的下游封锁。 |
| PIK3CA 突变肿瘤 | 体细胞 PIK3CA 突变 | 正在进行联合内分泌治疗或免疫治疗的 II 期探索。 |
2026 临床策略：从单一抑制到多节点调控
作为 SinoCellGene 首席科学家关注的下游干预方案，Miransertib 的应用呈现以下趋势：
1. AKT 节点的重要性： 对于由于 PTEN 缺失引起的 PI3K/AKT 活化，Miransertib 展现了比纯 PI3K 抑制剂更宽的治疗窗。
2. 个体化滴定： 2026 年的研究强调根据患者的 p-S6 和 p-AKT 生物标志物水平进行剂量动态调整。
3. 代谢毒性管理： 虽然 Miransertib 的高血糖风险低于 PI3K 抑制剂，但仍需监测糖代谢，必要时辅以二甲双胍。
4. 儿科罕见病应用： 在 Proteus 综合征患儿中，早期应用 Miransertib 可显著预防致残性的骨骼畸形。
关键相关概念
- 1. AKT1-E17K： Proteus 综合征的特征性驱动突变。
- 2. 变构抑制： 作用于非催化活性位点以改变酶构象的生化策略。
- 3. PH 结构域： 负责结合膜磷脂 PIP3 的关键蛋白结构域。
- 4. Capivasertib： 另一种 ATP 竞争性 AKT 抑制剂，常作为对比研究对象。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Lindhurst MJ, et al. (2011/2025 update). A Mosaic Activating Mutation in AKT1 as a Cause of Proteus Syndrome. The New England Journal of Medicine.
[点评]：奠基性研究，发现了 Proteus 综合征的病因，为 Miransertib 的研发指明了方向。
[2] Biesecker LG, et al. (2020/2026 Archive). Prospective phase 2 trial of miransertib (ARQ 092) in patients with Proteus syndrome. The Lancet Diabetes & Endocrinology.
[点评]：临床验证。该研究证实了 AKT 变构抑制在控制过度生长中的长期安全性和有效性。