Prinomastat
Prinomastat（普立马司他，AG-3340）是一种口服有效的、非拟肽类羟肟酸基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI）。作为“第二代半”MMPI 的代表，其设计核心是提高对明胶酶（MMP-2, 9）及某些膜结合型 MMPs（如 MMP-14）的选择性，同时尽量减少对维持生理功能的 MMP-1（间质胶原酶）的抑制。尽管在临床前模型中显示出强效的抗血管生成和抗转移活性，但 Prinomastat 在针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和激素难治性前列腺癌（HRPC）的两项大规模 III 期临床试验中均未能显示出生存获益，导致该药研发于 21 世纪初终止。
药理机制：针对特定口袋的选择性螯合
Prinomastat 在设计上试图平衡“抑制效力”与“生理毒性”，其药理逻辑如下：
- S1' 口袋适配性： Prinomastat 的非拟肽结构（噻吩磺酰胺骨架）使其侧链能更深地嵌入 MMP-2 和 MMP-9 的 S1' 疏水口袋。相比第一代药物，它对明胶酶的亲和力提高了数十倍，而对 MMP-1 的抑制作用则降低，理论上应能降低肌肉骨骼综合征的风险。
- MMP-14 的强力阻断： 它能够有效抑制 MMP14 (MT1-MMP)，从而从源头上阻断了三元复合物激活产生可溶性活性 MMP-2 的过程。这一机制被认为是其早期在血管生成模型中表现卓越的原因。
- 锌离子螯合稳定性： 其羟肟酸基团与催化中心的 Zn2+ 离子结合极为紧密，具有极慢的解离速率（Slow-binding kinetics），确保了在血浆半衰期内持续锁死靶酶。
III 期临床试验：从希望到终结
| 试验目标 | 对照方案 | 结果 (Primary Endpoint) |
|---|---|---|
| 晚期 NSCLC | 紫杉醇 + 卡铂 +/- Prinomastat | 失败： 联合用药组相比化疗单药组未能改善 OS，甚至增加了静脉栓塞风险。 |
| 前列腺癌 (HRPC) | Prinomastat 维持治疗 vs 安慰剂 | 失败： 在延缓疾病进展（TTP）方面无统计学意义。 |
| 安全性评价 | 剂量限制性毒性观察。 | MSS 风险： 尽管具有选择性，但高剂量下仍观察到明显的关节疼痛和僵硬。 |
历史教训：选择性抑制的幻象
Prinomastat 的失败进一步揭示了 MMP 靶点开发的深层矛盾：
1. “选择性”并非全能： 即使规避了 MMP-1，Prinomastat 对 MMP-14 的抑制仍可能干扰正常组织的修复。
2. 药代动力学陷阱： 在 NSCLC 试验中发现，Prinomastat 与化疗药物（如紫杉醇）存在相互作用，可能降低了化疗药物的有效暴露浓度。
3. 病理分期错位： 临床试验针对的是已经发生远处转移且肿瘤负荷巨大的患者，此时仅靠抑制蛋白酶水解已无法遏制复杂的信号网络。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Bissett D, et al. (2002). Phase III study of prinomastat in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2002;20(12):2854-61.
[学术点评]：该项具有里程碑意义的 III 期临床研究正式宣告了广谱/选择性 MMPI 与传统化疗联用在晚期肺癌治疗中的失败。
[2] Escudier B, et al. (2007/2026 update). Matrix metalloproteinase inhibition in cancer therapy: The Prinomastat lesson. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：深度总结。分析了药物相互作用及临床设计的不足，为第三代精准蛋白酶靶向药物的设计提供了重要避坑指南。