嵌合抗原受体
嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称 CAR），是一种经基因工程重组的人工受体分子，能够赋予免疫效应细胞（如 T细胞 或 NK 细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并结合肿瘤表面抗原的能力。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 scFv 或 VHH）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。通过将 CAR 转导至 T 细胞，可制备出 CAR-T 细胞，这是目前血液系统恶性肿瘤最成功的免疫疗法之一，并在实体瘤治疗中不断迭代进化。
结构域详解 (Structure Modules)
CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分组成：
1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)
负责识别肿瘤表面特定抗原。
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传统设计： 使用单克隆抗体的单链可变片段（scFv）。[cite: 62]
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最新进展： 使用纳米抗体（VHH）。2026年的研究表明，VHH 相比 scFv 具有更小的分子量和更好的折叠稳定性，能显著增强 CAR-T 细胞在实体瘤组织中的渗透能力。[cite: 40, 72, 73]
2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)
[cite_start]通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，并提供这种人工受体在细胞膜上的柔韧性和稳定性。[cite: 142]
3. 胞内信号转导域 (Endodomain)
决定 T 细胞的激活、增殖和存续。
信号 1 (激活)： CD3ζ 链，提供 T 细胞活化的主信号。
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信号 2 (共刺激)： 如 4-1BB (CD137) 或 OX40 (CD134)。最新 VHH-CAR 设计中常采用 OX40 以增强 T 细胞的存活和细胞因子分泌。[cite: 142]
代际演变 (Generations)
| 代际 | 结构特征 | 临床表现 |
|---|---|---|
| 第一代 | 仅含 CD3ζ | 激活能力弱，体内持久性差，已淘汰。 |
| 第二代 | CD3ζ + 1个共刺激域 (CD28/4-1BB/OX40) | 目前主流。 如 Yescarta 及最新的抗 CLDN18.2 HM2-CAR。[cite: 142] |
| 第三代 | CD3ζ + 2个共刺激域 | 旨在进一步增强持久性，但临床优势尚在验证中。 |
| 第四代 (TRUCKs) | 二代结构 + 细胞因子分泌 (如 IL-15, IL-12) | “装甲型”CAR，用于改善实体瘤微环境。 |
关键参考文献 (References)
[1] [Academic Review] Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. (2026). VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Frontiers in Immunology, 16:1638585.