SETBP1
SETBP1（SET Binding Protein 1）编码一种与 SET 核原癌基因结合的蛋白质，是细胞增殖信号的关键调节因子。正常情况下，SETBP1 的表达受到严格调控，通过泛素-蛋白酶体途径快速降解。然而，当其关键的“降解信号”（Degron）区域发生突变时，SETBP1 蛋白会逃避降解并在细胞核内异常积累。过量的 SETBP1 会结合并稳定 SET 蛋白，进而抑制肿瘤抑制因子 PP2A（蛋白磷酸酶 2A）的活性，导致 MAPK/ERK 和 AKT 等增殖通路持续活化。临床上，SETBP1 的胚系突变导致严重的 Schinzel-Giedion综合征，而体细胞突变则是不典型慢性髓系白血病 (aCML) 和幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 等难治性血液肿瘤的标志。
分子机制：逃避降解的恶果
SETBP1 致病的核心机制是典型的功能获得性 (Gain-of-Function) 突变，通过干扰蛋白质的正常周转来实现。
- Degron 的破坏：
SETBP1 含有一个保守的 SKI 同源区，其中包含一个关键的共有序列（D-S-G-x-x-S），作为被 E3 泛素连接酶（如 β-TrCP）识别的“降解信号” (Degron)。在 SGS 和白血病中发现的绝大多数突变（如 D868N, I871T）都集中在这个狭小的区域。突变破坏了 E3 连接酶的结合，导致 SETBP1 无法被泛素化，从而在细胞内大量堆积。 - PP2A 的抑制：
积累的 SETBP1 蛋白与其伴侣蛋白 SET 紧密结合，防止 SET 被蛋白酶裂解。高水平的 SET 蛋白是一个强效的 PP2A (Protein Phosphatase 2A) 抑制剂。PP2A 本应负责让激酶“冷却”下来，一旦被抑制，其下游的促增殖通路（如 AKT, ERK）就会持续过度活化，导致细胞恶性增殖或发育异常。
SETBP1-SET-PP2A 轴致病机理
临床双面：综合征与白血病
同一个基因，两种命运
SETBP1 突变在发育和肿瘤中表现出惊人的相似性（位点几乎重合），但发生的时间决定了疾病的性质：
胚系突变 (Germline)： 导致先天性的 Schinzel-Giedion 综合征。
体细胞突变 (Somatic)： 导致成人的恶性髓系血液病。
| 疾病类型 | 突变来源 | 临床特征 |
|---|---|---|
| Schinzel-Giedion综合征 (SGS) | 胚系 (新发) | 极严重的精神运动发育迟滞、特征性面容（面中部回缩）、严重的肾积水、难治性癫痫。预后极差，多数患儿在婴儿期死亡。 |
| 不典型 CML (aCML) | 体细胞 | SETBP1 突变在 aCML 中发生率约 25%。由于不携带 BCR-ABL 融合基因，对伊马替尼无效。SETBP1 突变提示预后不良，易转化为 AML。 |
| JMML / CMML | 体细胞 | 在幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 和慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 中作为继发突变出现，常与疾病进展和化疗耐药相关。 |
治疗策略：重激活 PP2A
目前尚无直接靶向 SETBP1 蛋白的药物。鉴于其致病机制是抑制 PP2A，恢复 PP2A 活性是主要的研究方向。
- PP2A 激活剂：
药物如 FTY720 (Fingolimod) 或 OP449（一种 SET 拮抗肽）在实验模型中显示出潜力，通过解除 SET 对 PP2A 的抑制，诱导白血病细胞凋亡。 - 下游通路抑制：
由于 SETBP1 最终激活了 MEK/ERK 和 PI3K/AKT 通路，使用 MEK抑制剂 (如 Trametinib) 可能对 SETBP1 突变的肿瘤有效。
学术参考文献与权威点评
[1] Hoischen A, et al. (2010). De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome. Nature Genetics. 2010;42(6):483-485.
[学术点评]：综合征发现。通过外显子测序，首次确认 SETBP1 的新生突变是 SGS 的致病原因，并指出突变聚集在高度保守区。
[2] Piazza R, et al. (2013). Recurrent SETBP1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia. Nature Genetics. 2013;45(1):18-24.
[学术点评]：肿瘤发现。鉴定了 SETBP1 体细胞突变在 aCML 中的高频发生，并揭示了其与 SET 结合并抑制 PP2A 的关键分子机制。
[3] Makishima H, et al. (2013). Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. Nature Genetics. 2013;45(8):942-946.
[学术点评]：广泛关联。证实 SETBP1 突变不仅限于 aCML，还广泛存在于 MDS、CMML 和继发性 AML 中，且均与不良预后显著相关。
[4] Coccaro N, et al. (2017). SETBP1 mutations in myeloid neoplasms. Mutation Research. 2017;773:57-65.
[学术点评]：机制综述。详细总结了 SETBP1 突变破坏泛素化降解（Degron loss）的机制及其下游信号通路的改变。