AAV
AAV（Adeno-Associated Virus），即腺相关病毒，属于细小病毒科依赖病毒属，是一种直径约 25 纳米、无包膜的单链 DNA 缺陷型病毒。由于其非致病性、低免疫原性以及能在宿主细胞内以非整合的游离体（Episome）形式长期稳定表达，AAV 已成为目前体内基因治疗最主流的递送载体。通过基因工程改造，AAV 可以精确递送治疗性基因至特定的组织（如视网膜、肝脏、神经系统）。2025 年的医学共识确立了其在治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）及血友病等罕见病中的统治地位，而针对中和抗体（nAbs）的规避和大规模生产工艺的优化仍是该领域的焦点。
分子机制：从吸附到转基因表达
AAV 的递送效率取决于其衣壳蛋白与宿主细胞表面受体的特异性相互作用，随后经历复杂的胞内运输。
- 细胞进入与脱壳：
AAV 衣壳结合细胞表面受体（如 AAVR），通过内吞作用进入细胞。在内体酸化过程中，衣壳发生构象变化实现内体逃逸，随后进入细胞核并释放 ssDNA。 - 二链合成 (速率限制步骤)：
ssDNA 必须转化为双链 DNA 才能进行转录。这一过程依赖于宿主细胞的 DNA 聚合酶或通过 ITR 元件相互折叠合成，是 AAV 表达速度的主要限制因素。 - 长期稳定性：
在非分裂细胞（如神经元或心肌细胞）中，AAV 基因组形成环状单体或多聚体，以游离体形式存在，不整合入染色体，从而降低了插入突变的风险。
临床景观：血清型趋向性与获批药物
AAV 的不同血清型（Serotypes）具有截然不同的组织亲和力（Tropism），决定了其临床应用范围。
| 血清型/药物 | 组织趋向性 | 临床意义/适应症 |
|---|---|---|
| AAV9 / Zolgensma | 中枢神经系统 (CNS) | 首个获批用于 SMA 的全身性基因疗法，能穿透血脑屏障，直接靶向运动神经元。 |
| AAV2 / Luxturna | 视网膜 / 神经外层 | 用于治疗 RPE65 突变导致的遗传性视网膜变性，开启了基因治疗商业化先河。 |
| AAV5 / Roctavian | 肝脏 (Liver) | 用于 血友病A 治疗，由于该型在人群中中和抗体水平较低，覆盖面更广。 |
治疗策略：工程化改良与挑战
为了克服天然 AAV 的局限性，2025 年的研究重点转向了衣壳演化和精准调控。
- 合成衣壳设计： 利用 AI 辅助的定向演化或理性设计，开发可脱靶更少、能高效逃逸中和抗体的新型合成 AAV。
- 自互补 AAV (scAAV)： 通过修饰 ITR 使病毒包装成双链结构，跳过胞内二链合成，实现更快速、更强力的转基因表达。
- 安全性监控： 针对大剂量注射引发的免疫风暴或肝毒性，临床上通过给药前的类固醇干预及针对性的补体抑制进行风险管控。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Kay MA. (2011). State-of-the-art gene-based therapies: the case for AAV vectors. Nature Reviews Genetics.
[学术点评]：该综述奠定了 AAV 作为临床载体应用的基础理论体系，详细论述了其安全性的分子来源。
[2] Wang D, et al. (2019). Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：权威解析。系统总结了不同血清型的特征及在全球基因治疗商业化进程中的成功范例。
[3] Mendell JR, et al. (2017). Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. NEJM.
[学术点评]：临床里程碑。该项试验数据直接推动了 Zolgensma 的上市，验证了 AAV9 载体跨越血脑屏障的巨大潜力。