氘可来替尼
氘可来替尼（Deucravacitinib，商品名：颂妥妥/Sotyktu），也常被称为德可伐替尼，是全球首个获批的口服、高选择性 TYK2 变构抑制剂。作为一种新型小分子免疫调节剂，它通过特异性结合 TYK2 的 假激酶结构域 (JH2) 而非传统的 ATP 结合位点，实现了对 JAK-STAT 通路中 TYK2 信号的精准拦截。该药目前主要用于治疗中重度 斑块状银屑病，并正在开展针对系统性红斑狼疮（SLE）和炎症性肠病（IBD）的临床研究。由于其独特的变构机制，氘可来替尼在维持强效抗炎作用的同时，规避了传统 JAK1/2/3 抑制剂常见的血液学毒性与血栓风险，标志着自身免疫性疾病进入变构抑制时代。
分子机制：JH2 变构锁定的科学逻辑
氘可来替尼的颠覆性在于其解决了 JAK 家族成员之间高度同源性带来的选择性难题：
- 变构抑制机制： 传统抑制剂作用于具有高同源性的 JH1 催化结构域。氘可来替尼则靶向 TYK2 特有的 假激酶结构域 (JH2)。结合后，它通过诱导变构效应锁定 JH1，使其无法进行磷酸化。
- 超高选择性： 由于 JH2 结构域在 JAK 家族成员间的差异极大，该机制使氘可来替尼对 TYK2 的选择性比对 JAK1/2/3 高出 100 倍以上。这意味着它能阻断 IL-23、IL-12 和 I型干扰素 信号，而不干扰 JAK2 相关的造血生长因子。
- 氘代技术应用： 分子结构中引入了氘原子（Deuterium），优化了代谢稳定性，使其具备每日一次给药的药代动力学优势。
临床评价与数据概览
| 临床研究项目 | 研究设计/对照 | 关键数据表现 (2025) |
|---|---|---|
| POETYK PSO-1 | 对比安慰剂与阿普米司特 | 第 16 周 PASI 75 达 58.7 ％，显著优于对照组（35.1 ％）。 |
| POETYK PSO-3 | 针对东亚人群的研究 | PASI 75 响应率一致，证明了不同种族间的疗效稳健性。 |
| SLE 二期临床 | 系统性红斑狼疮探索 | 显著改善 SRI-4 指标，目前正处于全球三期临床中。 |
治疗策略与管理共识
- 一线口服地位： 在银屑病精准治疗路径中，氘可来替尼常被推荐用于不愿接受生物制剂注射（如 IL-17 单抗）的中重度患者，其 6mg 每日一次的便捷性显著提升了患者依从性。
- 安全性优势： 与传统 JAK 抑制剂不同，FDA 批准该药时未在标签中加入针对血栓风险、恶性肿瘤或严重感染的黑框警告（针对银屑病适应症），安全性窗口宽。
- 感染监测： 治疗期间需关注 带状疱疹 的发生率略高于一般人群，以及对结核病（TB）风险的常规筛查。
关键相关概念
参考文献 [Academic Review]
[1] Strober W, et al. (2022). Deucravacitinib versus Placebo or Apremilast in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: Results from the POETYK PSO-1 Phase 3 Trial. Journal of the American Academy of Dermatology.
[2] Burke JR, et al. (2019). Autoimmune pathways are optimally sensitive to TYK2 inhibition: the molecular basis of Deucravacitinib selectivity. Science Translational Medicine.
[3] Morand EF, et al. (2023). Deucravacitinib in Systemic Lupus Erythematosus: A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis & Rheumatology.