ISGs
ISGs（Interferon-Stimulated Genes），即干扰素刺激基因，是一类受干扰素（IFN）诱导表达的基因家族，构成了脊椎动物先天免疫抗病毒防御的核心效应网络。当干扰素通过旁分泌或自分泌方式结合受体后，通过 JAK-STAT 信号通路激活转录因子复合物，直接上调数百种具有生物活性的 ISGs。这些基因编码的蛋白涵盖了从拦截病毒进入、抑制翻译到促进细胞凋亡的全过程。在 2025 年的前沿医学中，ISGs 不仅是抗病毒药物研发的温床，其表达谱（IFN Signature）更是精准评估 自身免疫性疾病 活性及 肿瘤免疫治疗 响应的重要生物标志物。
分子机制：信号放大与执行逻辑
ISGs 的诱导是一个极高效率的多级放大过程，确保细胞在感应到病原体相关分子模式（PAMPs）后的分钟级内进入“战斗状态”：
- 转录起始：ISRE 识别
干扰素结合受体激活 TYK2 和 JAK1，磷酸化 STAT1/2。它们与 IRF9 结合形成 ISGF3 复合物，易位至核内特异性结合基因启动子上的干扰素刺激响应元件（ISRE）。 - 防御屏障：经典效应子
1. MX1： 形成环状低聚物，特异性拦截并瓦解病毒核壳体。
2. OAS/RNase L 轴： OAS 感应病毒双链 RNA 后产生 2-5A，激活 RNase L 降解细胞内所有 RNA，切断病毒复制模板。
3. PKR： 磷酸化翻译起始因子 eIF2-alpha，全面关停蛋白合成。 - 调节与修饰：ISG15 途径
ISG15 是一种类似泛素的蛋白，通过“ISGylation”修饰宿主和病毒蛋白，增强防御信号并直接抑制病毒出芽。
临床应用与病理景观
| 病理/临床背景 | ISGs 表现 | 临床意义与 Consequences |
|---|---|---|
| 系统性红斑狼疮 | 持续性 ISG 表达升高 | “干扰素特征” (IFN Signature) 可作为诊断依据及病情活动度评估的金标准。 |
| 肿瘤免疫治疗 | 基线 ISG 高表达 | 预示肿瘤处于“炎性”微环境，通常与 PD-1 抑制剂 的良好响应正相关。 |
| I型干扰素病 | 调节基因缺失 (如 TREX1) | 由于内源性核酸无法降解导致 ISGs 慢性激活，引起严重的中枢神经系统病变（Aicardi-Goutieres 综合征）。 |
治疗策略：调节“干扰素稳态”
针对 ISGs 的治疗策略目前呈现两极化发展：在感染与肿瘤中增强其表达，在自免病中抑制其活性。
- 激活策略（感染与肿瘤）：
利用 STING 激动剂 或 TLR 激动剂诱导内源性干扰素产生，进而激活下游 ISGs 表达，构建强效的抗病毒或抗肿瘤微环境。 - 抑制策略（自免与炎症）：
通过 JAK 抑制剂（如巴瑞替尼）切断信号传导，阻止 STAT 蛋白入核激活 ISGs，是目前治疗高干扰素血症相关炎症的最佳手段。 - 精准检测引导：
利用 2024 年成熟的 NanoString 或定量 PCR 技术检测 28 种核心 ISGs 的表达水平，辅助临床进行免疫抑制剂的剂量微调。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Schoggins JW. (2019). Interferon-Stimulated Genes: What Do They All Do? Annual Review of Virology.
[学术点评]：该综述系统总结了数十年对 ISGs 功能的探索，是抗病毒免疫领域的奠基性回顾。
[2] Schneider WM, et al. (2014). Interferon-stimulated genes: a complex web of host defenses. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：详述了 ISGs 在不同细胞类型中的异质性表达及其对宿主防御的全局性贡献。
[3] Ivashkiv LB & Donlin LT. (2014). Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：解析了从受体感知到 ISGs 转录调控的生化动力学，对理解临床干扰素风暴具有核心价值。