MAP2K7
MAP2K7（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 7），更常被称为 MKK7 或 JNKK2。它是 MAPK信号通路 中的核心双特异性激酶，专门负责激活 JNK（c-Jun N-terminal Kinase）应激信号通路。与其家族成员 MKK4 不同，MAP2K7 具有极高的底物特异性，仅能激活 JNK 而不激活 p38 MAPK。在分子层面，MAP2K7 主要响应促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1）和环境压力，通过磷酸化 JNK 调控细胞凋亡、炎症反应及细胞迁移。在肿瘤学中，MAP2K7 扮演着复杂的“双面人”角色：在肺癌和急性髓系白血病中，它常作为抑癌基因存在，其缺失导致细胞逃避应激诱导的凋亡或衰老；而在某些肝癌模型中，其介导的炎症信号可能促进肿瘤发生。
分子机制：协同激活与位点偏好
MAP2K7 是 JNK 信号通路的“看门人”，其激活机制体现了激酶之间精妙的协同作用。
- 底物特异性：
MAPK 家族中，MKK4 和 MKK7 都能激活 JNK，但侧重不同。
- MKK7： 仅激活 JNK，主要响应细胞因子（如 TNF-α, IL-1）。
- MKK4： 可同时激活 JNK 和 p38，主要响应环境应激（如紫外线、渗透压）。 - 协同磷酸化机制：
JNK 的完全激活需要其 Thr-Pro-Tyr (TPY) 模体上的 Thr 和 Tyr 两个位点同时被磷酸化。
- MKK7： 优先磷酸化 Thr 位点。
- MKK4： 优先磷酸化 Tyr 位点。
因此，MKK7 和 MKK4 在生理条件下往往协同作用，确保 JNK 信号的爆发式激活。这种协同效应是细胞应对急性应激的关键。 - 上游调控：
MKK7 被上游的 MAP3K 家族成员激活，包括 TAK1 (TGF-β-Activated Kinase 1)、ASK1 (Apoptosis Signal-regulating Kinase 1) 和 MEKK1。这些上游激酶感知不同的压力信号，汇聚于 MKK7。
临床景观：炎症与肿瘤的双重性
MAP2K7 的功能异常通常与细胞无法正确处理应激信号有关，导致生存与死亡的平衡被打破。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肺癌 / 乳腺癌 | 表达下调 / 杂合性丢失 (LOH) | MKK7 在这些肿瘤中常表现为抑癌基因。MKK7 低表达导致 JNK 介导的应激性凋亡或衰老受损，使携带 KRAS 突变的细胞能够逃避癌基因诱导的衰老（OIS），加速肿瘤进展。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 功能缺失突变 | 部分 AML 患者中发现 MAP2K7 的失活突变，这降低了 JNK 信号，使白血病细胞对 DNA 损伤药物（如蒽环类）产生耐药性。 |
| 类风湿性关节炎 (RA) | 过度激活 | 作为 TNF-α 和 IL-1β 下游的关键效应子，MKK7 在滑膜成纤维细胞中持续激活，驱动 MMP 的表达和关节破坏。 |
| 神经退行性疾病 | JNK 毒性 | 在兴奋性毒性或缺血后，MKK7-JNK 通路介导神经元凋亡。 |
治疗策略：上下游夹击
直接靶向 JNK 家族曾因毒性过大而受挫，目前策略转向靶向其上游激酶或特定的病理环境。
- JNK 抑制剂（受限）：
如 SP600125。虽然能阻断信号，但由于 JNK 的生理功能广泛（如胰岛素调节），全身性抑制常导致严重副作用。目前更倾向于开发JNK 亚型特异性或底物竞争性抑制剂（如 D-JNKI-1）。 - 靶向上游 MAP3K：
TAK1 抑制剂 或 ASK1 抑制剂（如 Selonsertib）。
*原理：通过阻断激活 MKK7 的上游信号，在炎症性疾病（如 NASH、RA）中减少病理性的 JNK 激活。 - 促衰老疗法（针对 MKK7 缺失肿瘤）：
对于 MKK7 低表达的 KRAS 突变肺癌，策略并非抑制 JNK，而是通过其他途径（如 CDK4/6 抑制剂）恢复衰老程序，或者利用其对特定化疗药物（依赖 JNK 凋亡的药物）的耐药性，选择非 JNK 依赖的杀伤机制。
关键关联概念
- JNK： MAP2K7 的唯一下游靶点。
- MKK4： 与 MAP2K7 协同激活 JNK 的伙伴。
- TNF-α： 激活 MAP2K7 的主要炎性因子。
- TAK1： MAP2K7 的关键上游激活激酶。
- c-Jun： JNK 通路激活的主要转录因子底物。
学术参考文献与权威点评
[1] Tournier C, et al. (1997). MKK7 is an essential component of the JNK signal transduction pathway activated by proinflammatory cytokines. Genes & Development.
[学术点评]：发现之源。Davis 实验室首次鉴定并克隆了 MKK7，证明了其作为 JNK 特异性激活剂的身份，并区分了其与 MKK4 对不同刺激（细胞因子 vs 环境应激）的响应差异。
[2] Wada T, et al. (2004). MKK7 is required for SAPK activation/JNK signaling. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：功能验证。利用基因敲除小鼠模型，确立了 MKK7 在体内 JNK 基础活性维持及应激激活中的必需作用，特别是其与 MKK4 的协同机制。
[3] Schramek D, et al. (2011). The stress kinase MKK7 couples oncogenic stress to p53 stability and senescence. Nature Genetics.
[学术点评]：抑癌机制。Penninger 团队发现 MKK7 缺失会导致 KRAS 驱动的肺癌和乳腺癌加速发展。机制是 MKK7-JNK 轴负责稳定 p53，从而诱导癌基因诱导的衰老（OIS）；MKK7 丢失使肿瘤细胞逃避衰老。
[4] Finegan KG, Tournier C. (2010). The mitogen-activated protein kinase kinase 4 and 7 signaling module in oncogenesis. Cell Cycle.
[学术点评]：综述。详细讨论了 MKK4 和 MKK7 在癌症中的复杂角色，提出了它们即可是抑癌基因也可是促癌基因的“背景依赖性”理论。
[5] Davis, R.J. (2000). Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. Cell.
[学术点评]：经典综述。全面阐述了 JNK 通路的架构，确立了 MKK7 在其中的核心上游调控地位。