MEN1
MEN1（Multiple Endocrine Neoplasia Type 1），编码蛋白 Menin。这是一种经典的抑癌基因，但在特定血液系统恶性肿瘤中却扮演着“癌依赖性”辅因子的角色。Menin 是一种多功能的核支架蛋白，没有同源蛋白家族。它作为 MLL复合物（现称 KMT2A/COMPASS）的关键组分，负责调控组蛋白 H3K4me3 的甲基化，从而维持基因表达的表观遗传记忆。在生殖系突变中，MEN1 的功能缺失导致常染色体显性遗传的多发性内分泌腺瘤病1型（Wermer 综合征），主要累及甲状旁腺、胰腺和垂体（“3P”征）。而在急性髓系白血病 (AML) 中，野生型的 Menin 却是 MLL 重排蛋白和 NPM1 突变蛋白发挥致癌活性所必需的支架，因此 Menin抑制剂 已成为针对此类白血病的前沿靶向疗法。
分子机制：表观遗传的“锚定者”
Menin 是一种主要位于细胞核内的支架蛋白，通过与多种转录因子和染色质修饰酶结合，精细调控基因转录。
- 组蛋白甲基化 (MLL/COMPASS 复合体)：
Menin 是 MLL1 (KMT2A) 和 MLL2 (KMT2B) 组蛋白甲基转移酶复合物的必要组分。它像一个“适配器”，将 MLL 复合物锚定在特定基因（如 HOX 基因家族、CDKN1B/p27、CDKN2C/p18）的启动子区域，催化 H3K4me3 修饰，从而维持这些基因的转录激活状态。
*抑癌机制： 在内分泌细胞中，Menin 通过维持细胞周期抑制因子（p27, p18）的表达来抑制细胞增殖。
*致白血病机制： 在白血病中，Menin 将 MLL 融合蛋白或突变 NPM1 锚定在促癌基因（如 HOXA9, MEIS1）上，导致其异常高表达，阻断分化。 - 转录因子调控：
- 抑制 JUND： Menin 直接结合 JUND 转录因子，抑制其转录激活活性，从而阻断 JUND 介导的细胞增殖。
- 核受体互作： Menin 可作为 雌激素受体 (ER$\alpha$) 的共激活因子，这解释了其在乳腺癌中偶尔表现出的促癌作用。 - DNA 修复与基因组稳定： Menin 还参与同源重组修复，其缺失可能导致基因组不稳定性增加。
临床景观：内分泌肿瘤与白血病
MEN1 的临床意义呈现极端的两面性：在实体瘤中它是缺失的抑癌基因，在白血病中它是必需的致癌辅因子。
| 疾病类型 | 变异/机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| MEN1综合征 | 生殖系 LoF 突变 | 常染色体显性遗传。特征为“3P”肿瘤：
3. 垂体 (Pituitary, 30-40%)：主要是催乳素瘤。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | Menin 依赖性 | 在携带 MLL重排 (KMT2A-r) 或 NPM1 突变的 AML 中，野生型 Menin 是维持白血病干细胞自我更新程序的绝对必需因子。Menin 将致癌复合物“拴”在染色质上。 |
| 散发性内分泌肿瘤 | 体细胞突变/LOH | 约 30-40% 的散发性甲状旁腺腺瘤和胰腺 NETs 存在 MEN1 基因的体细胞双等位基因失活。 |
| 乳腺癌 | 过表达 | 在 ER+ 乳腺癌中，Menin 可作为共激活因子，高表达可能与他莫昔芬耐药有关，这点与内分泌腺中的抑癌作用相反。 |
治疗策略：切除与小分子抑制
针对 MEN1 的策略取决于疾病背景：内分泌肿瘤侧重于手术和激素控制，而白血病则侧重于打破 Menin-MLL 的相互作用。
- 内分泌肿瘤管理：
主要是对症治疗和手术切除。如甲状旁腺切除术、生长抑素类似物（控制 NETs）、多巴胺激动剂（控制垂体瘤）。针对 MEN1 缺失目前尚无特异性基因恢复疗法。 - Menin 抑制剂 (Menin-MLL Inhibitors)：
这是一类针对 AML 的革命性靶向药。
Revumenib (SNDX-5613) 和 Ziftomenib (KO-539)。
*机制：这些小分子药物结合 Menin 的疏水口袋，物理性阻断 Menin 与 MLL 融合蛋白或 NPM1 突变蛋白的结合。
*效果：导致 MLL 靶基因（如 HOXA9/MEIS1）表达下调，诱导白血病细胞分化和凋亡。目前在 KMT2A 重排和 NPM1 突变 AML 的临床试验中显示出极高的缓解率。
关键关联概念
- MEN1综合征： 以“3P”肿瘤为特征的遗传病。
- Menin： MEN1 基因编码的支架蛋白。
- MLL重排 (KMT2A-r)： 依赖 Menin 维持致癌活性的白血病亚型。
- Revumenib： 临床最领先的 Menin 抑制剂。
- H3K4me3： Menin/MLL 复合物催化的表观遗传激活标记。
学术参考文献与权威点评
[1] Chandrasekharappa SC, et al. (1997). Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science.
[学术点评]：发现之源。NIH 团队首次通过定位克隆技术分离出 MEN1 基因，解开了困扰内分泌学界多年的 Wermer 综合征遗传基础之谜。
[2] Yokoyama A, et al. (2005). Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. Cell.
[学术点评]：机制转折。Cleary 实验室发现 Menin 是 MLL 组蛋白甲基转移酶复合物的必需组分，首次将内分泌抑癌基因与白血病表观遗传调控联系起来。
[3] Thakker RV, et al. (2012). Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.
[学术点评]：临床指南。制定了 MEN1 综合征的诊断、基因检测和“3P”肿瘤管理的全球金标准。
[4] Issa GC, et al. (2023). The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature.
[学术点评]：药物突破。AUGMENT-101 临床试验结果，证明 Revumenib 在复发/难治性 MLL 重排和 NPM1 突变白血病中具有显著的临床疗效，开启了 Menin 靶向治疗的新纪元。
[5] Kühn, J.H., et al. (2023). Menin inhibitors: a new class of therapeutics for acute leukemia. Blood Cancer Discovery.
[学术点评]：综述。全面总结了 Menin 抑制剂的开发历程、作用机制以及耐药性突变（如 MEN1 基因本身的突变）的挑战。