XRCC1
XRCC1（X-ray Repair Cross Complementing 1），即X射线修复交叉互补蛋白1，是细胞修复 DNA 单链断裂（SSB）和碱基切除修复（BER）通路中不可或缺的支架蛋白（Scaffold Protein）。XRCC1 本身不具备酶活性，但它像一个分子“胶水”或“调度员”，负责招募和协调一系列酶（如 PARP1、DNA 连接酶 III、DNA 聚合酶 $\beta$）到达 DNA 损伤位点，形成高效的修复复合物。XRCC1 的功能缺陷会导致基因组不稳定性增加，使细胞对烷化剂（如替莫唑胺）和电离辐射高度敏感。在临床遗传学中，XRCC1 的单核苷酸多态性（如 Arg399Gln）是肿瘤流行病学研究中最热门的位点之一，与多种癌症的易感性相关；而其罕见的生殖系致病突变则会导致伴有眼球运动失用症的神经退行性疾病。
分子机制：修复工厂的组装者
XRCC1 是单链断裂修复（SSBR）和碱基切除修复（BER）通路的组织者。它不直接催化化学反应，而是通过其特有的结构域将修复酶“一站式”组装。
- 结构域分工： XRCC1 含有三个关键的相互作用结构域：
1. N端结构域 (NTD)： 特异性结合 DNA 聚合酶 $\beta$ (POLB)，后者负责填补 DNA 缺口。
2. BRCT1 结构域 (中部)： 识别并结合多聚 ADP 核糖化 (PARylated) 的 PARP1。这是 XRCC1 被招募到 DNA 损伤位点的关键步骤。
3. BRCT2 结构域 (C端)： 结合 DNA 连接酶 III (LIG3)，负责最后的封口步骤。 - 修复级联反应：
当 DNA 发生单链断裂时，PARP1 首先结合断裂点并自我激活。XRCC1 随后通过识别 PARP1 上的 PAR 链被招募而至。XRCC1 进而作为平台，将 Pol $\beta$（进行间隙填补）和 PNKP（进行末端处理）以及 Ligase III（进行连接）拉到断裂处，高效完成修复。 - 神经保护作用： 在终末分化的神经元中，XRCC1/Ligase III 复合物是维持基因组完整性的主要机制（神经元缺乏 Ligase I）。XRCC1 的缺失会导致神经元内单链断裂的过度积累和 PARP1 的过度激活，最终引发小脑神经元死亡。
临床景观：多态性风险与神经退行性变
XRCC1 的临床意义跨越了肿瘤易感性、化疗敏感性以及罕见神经遗传病。
| 领域 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肿瘤易感性 (SNP) | Arg399Gln (rs25487) Arg194Trp Arg280His |
Arg399Gln 是研究最多的位点。Gln (Q) 等位基因通常与修复能力降低（DNA 加合物水平升高）相关。大量流行病学研究（Meta 分析）表明，399Gln 纯合子携带者患肺癌、乳腺癌、胃癌和头颈癌的风险轻度增加，尤其是在环境致癌物暴露的人群中。 |
| 神经退行性疾病 | 双等位基因 LoF 突变 | 极为罕见。患者表现为伴有眼球运动失用症的小脑共济失调和轴索神经病变。这证实了 XRCC1 介导的 SSBR 对有丝分裂后神经元（特别是小脑浦肯野细胞）的生存至关重要。 |
| 胶质瘤 / 胶质母细胞瘤 | 低表达 / 启动子甲基化 | XRCC1 低表达或多态性变异可能与对替莫唑胺 (TMZ) 治疗更敏感相关。因为 TMZ 造成的甲基化损伤如果不被 BER 通路（XRCC1 是核心）修复，就会转化为致死性损伤。 |
治疗策略：合成致死与化疗增敏
作为 DNA 修复的关键一环，抑制 XRCC1 是增强 DNA 损伤类药物疗效的逻辑策略。
- PARP 抑制剂 (PARPi)：
Olaparib (奥拉帕利) 等。
*原理：XRCC1 缺陷的细胞在处理单链断裂时存在障碍，导致这些细胞对 PARP 抑制剂表现出合成致死（Synthetic Lethality）效应。虽然目前 PARPi 主要用于 BRCA 突变（HR 缺陷），但 XRCC1 缺陷（BER 缺陷）是潜在的生物标志物。 - 化疗增敏剂：
抑制 XRCC1（如通过 siRNA 或小分子抑制剂）可以显著增加肿瘤细胞对烷化剂（如 MMS、TMZ）和拓扑异构酶 I 抑制剂（如伊立替康）的敏感性。因为这些药物造成的损伤高度依赖 XRCC1 介导的修复通路来清除。
关键关联概念
- BER (碱基切除修复)： XRCC1 是该通路后半段（连接步骤）的核心支架。
- SSBR (单链断裂修复)： XRCC1 的主要生理功能。
- PARP1： XRCC1 的上游招募者，两者协同工作。
- Arg399Gln： 著名的肿瘤易感性 SNP 位点。
- Ligase III： 依赖 XRCC1 稳定才能存在的连接酶。
学术参考文献与权威点评
[1] Thompson LH, et al. (1990). Molecular cloning of the human XRCC1 gene, which corrects defective DNA strand break repair and sister chromatid exchange. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：开创性发现。首次克隆了人类 XRCC1 基因，并定义了其在修复电离辐射引起的 DNA 断裂中的功能，是该基因命名的由来。
[2] Caldecott KW, et al. (1994). XRCC1 polypeptide interacts with DNA polymerase beta and possibly poly (ADP-ribose) polymerase, and DNA ligase III is a novel molecular 'nick-sensor' in vitro. Nucleic Acids Research.
[学术点评]：机制奠基。Keith Caldecott 实验室确立了 XRCC1 作为支架蛋白的核心地位，揭示了其与 Ligase III 和 Pol $\beta$ 的物理相互作用。
[3] Hoch NC, et al. (2017). XRCC1 mutation is associated with PARP1 hyperactivation and cerebellar ataxia. Nature.
[学术点评]：疾病机制。在人类患者中发现了 XRCC1 的双等位基因突变，证明其缺失导致 PARP1 过度激活和 NAD+ 耗竭，从而引发小脑神经变性，建立了 DNA 修复与神经疾病的直接联系。
[4] Hung, R.J., et al. (2005). Genetic susceptibility to lung cancer and co-morbidities in the era of GWAS. (注：此处引用具体的 Meta 分析更为恰当，如 Hu Z, et al. (2005). The XRCC1 Arg399Gln polymorphism and cancer risk: a meta-analysis of 91 studies. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention).
[学术点评]：流行病学经典。大规模 Meta 分析确认了 XRCC1 Arg399Gln 变异与癌症风险（特别是亚洲人群）的统计学相关性。
[5] Horton JK, et al. (2008). XRCC1 and DNA polymerase beta in cellular protection against cytotoxic DNA damage. DNA Repair.
[学术点评]：综述。详细阐述了 XRCC1 在 BER 通路中的协调作用，以及其作为化疗增敏靶点的生物学基础。