IDH1/2
IDH1/2（异柠檬酸脱氢酶 1 和 2）是人体内催化异柠檬酸氧化脱羧生成 $\alpha\text{-}$酮戊二酸（$\alpha\text{-KG}$）的核心代谢酶。IDH1 位于细胞质和过氧化物酶体，IDH2 位于线粒体。在AML、胶质瘤及胆管癌中，IDH1/2 发生的常染色体显性突变（如 IDH1 R132, IDH2 R140/R172）具有独特的新功能：将 $\alpha\text{-KG}$ 还原为癌代谢物 $2\text{-}$羟基戊二酸（$2\text{-HG}$）。$2\text{-HG}$ 的蓄积会导致全局性 DNA 超甲基化和分化阻滞。2025 年的精准治疗指南已将 IDH 抑制剂（如艾伏尼布、伏罗尼布）确立为多类 IDH 突变肿瘤的标准一线或挽救疗法。
分子机制：从代谢紊乱到表观遗传封锁
IDH1/2 突变并非简单的功能丧失，而是一种“新功能获得型”（Gain-of-function）变异，其致癌级联如下：
- 癌代谢物 $2\text{-HG}$ 的产生： 突变型 IDH 酶失去了将异柠檬酸转化为 $\alpha\text{-KG}$ 的能力，转而消耗 NADPH 并将 $\alpha\text{-KG}$ 还原为 $D\text{-}2\text{-}$羟基戊二酸（$2\text{-HG}$）。
- 竞争性抑制： 由于 $2\text{-HG}$ 与 $\alpha\text{-KG}$ 结构极度相似，它会竞争性抑制超过 60 种依赖 $\alpha\text{-KG}$ 的双加氧酶。其中最关键的包括 DNA 去甲基化酶 TET2 和组蛋白去甲基化酶（JmjC 家族）。
- 超甲基化景观： 这种抑制导致基因组出现广泛的 CpG 岛超甲基化（CIMP 表型），直接关闭了控制造血分化或神经元发育的关键抑癌基因，将细胞锁定在未成熟的原始状态。
- 代谢脆弱性： $2\text{-HG}$ 的积累还会干扰细胞对氧化应激的响应，并改变线粒体呼吸链的平衡，为针对性药物开发提供了合成致死靶点。
临床景观：IDH 突变的泛癌种分布
| 肿瘤类型 | 突变频率 (1/2) | 2025 年临床应用重点 |
|---|---|---|
| 低级别胶质瘤 (LGG) | 70% - 90% (IDH1/2) | 诊断金标准。伏罗尼布 (Vorasidenib) 成为延缓进展的标配疗法。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 20% (IDH1 ~8%, IDH2 ~12%) | 艾伏尼布/恩那尼布联合 阿扎胞苷 显著提升 CR 率及生存期。 |
| 肝内胆管癌 (iCCA) | 10% - 20% (IDH1) | 作为晚期患者的重要靶点，艾伏尼布已获批作为标准二线干预。 |
| 软骨肉瘤 | 50% - 60% | 目前正开展针对该亚型 IDH 抑制剂的多中心临床试验。 |
治疗策略：诱导分化与代谢纠正
- 精准抑制剂应用： 艾伏尼布 (Ivosidenib) 针对 IDH1，恩那尼布 (Enasidenib) 针对 IDH2。通过阻断 $2\text{-HG}$ 的生成，使细胞恢复对正常分化信号的响应。
- 双靶点跨领域： 伏罗尼布 (Vorasidenib) 作为 2024-2025 年的突破性新药，可同时抑制 IDH1 和 IDH2 突变体并能穿透血脑屏障，已确立其在胶质瘤中的基石地位。
- 分化综合征预警： IDH 抑制剂在 AML 中可诱导大量原始细胞突然成熟。需警惕发生分化综合征（表现为呼吸困难、肺浸润），应及时应用大剂量类固醇干预。
- 联合用药逻辑： 与 地西他滨 或 阿扎胞苷 联用，利用 HMA 进一步松动因 IDH 突变导致的“表观遗传锁”。
关键关联概念
- $2\text{-HG}$ (2-羟基戊二酸)： 评估药效和疾病监测的液体活检标志物。
- TET2： 受 $2\text{-HG}$ 直接抑制的 DNA 去甲基化酶，两者突变常呈互斥关系。
- 5-hmC： IDH 抑制剂治疗后水平回升的表观遗传健康指标。
- 分化综合征： IDH 靶向治疗中特有的高风险临床事件。
权威参考文献与学术点评
[1] Parsons DW, et al. (2008). An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science.
【学术点评】： 肿瘤代谢研究的里程碑。该项研究首次通过全外显子测序发现了 IDH1 突变在胶质瘤中的广泛存在，开启了从代谢角度理解癌症发生的全新领域。
[2] DiNardo CD, et al. (2018). Ivosidenib in IDH1-mutant relapsed or refractory AML. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 临床精准治疗的奠基之作。该三期临床试验（AGILE）确立了艾伏尼布联合阿扎胞苷在 IDH 突变 AML 中的治疗范式，显著提高了患者的生存率。
[3] Mellinghoff IK, et al. (2023). Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. New England Journal of Medicine.
【学术点评】： 2024-2025 年神经肿瘤学的最大突破。证实了双靶点、入脑型 IDH 抑制剂能极大地推迟低级别胶质瘤患者接受化疗和放疗的时间。