幼年型粒单核细胞白血病
幼年型粒单核细胞白血病（JMML）是一种罕见的、极具侵袭性的儿童克隆性造血干细胞疾病。根据 2022 年 WHO 第五版及 2025 年最新共识，JMML 被归类为骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）重叠性疾病。其核心生物学特征是髓系祖细胞对 GM-CSF（粒单核细胞集落刺激因子）具有高度敏感性，导致单核细胞和粒细胞的失控性增殖。该病主要由 RAS通路 的驱动突变（如 PTPN11、NF1、NRAS 等）引发。2025 年的诊疗范式强调了基于 DNA 甲基化图谱的精准预后分层及异基因造血干细胞移植的早期介入。
分子机制：RAS 通路的恶性“短路”
JMML 的致病逻辑是高度统一的，即通过不同的遗传路径造成 RAS-MAPK 信号链的持续性病理活化：
- PTPN11 驱动（约 35%）： 突变导致 Shp2 磷酸酶的自抑制构象开放，不依赖细胞因子即可激活 RAS。
- NF1 缺失（约 15%）： NF1 是 RAS 的天然“刹车”（GAP 蛋白）。其双等位基因失活导致 RAS 信号无法正常关闭，常见于 1 型神经纤维瘤病患者。
- GM-CSF 超敏反应： 这种通路的慢性亢进使骨髓中的粒单核祖细胞对 GM-CSF 表现出超乎寻常的增殖响应，即使在极低浓度下也会诱导爆发性集落形成。
- 表观遗传重构： DNA 高甲基化（High-HM）亚型通常预示着克隆演化已进入晚期，此类患者对传统化疗耐药。
临床景观：遗传亚型与预后分层
| 驱动变异 | 甲基化特征 | 临床表型与转归 |
|---|---|---|
| PTPN11 (体细胞) | 高甲基化常见 | 起病急，肝脾肿大显著，自发缓解率极低，需尽早移植。 |
| NF1 | 中/高甲基化 | 常伴有牛奶咖啡斑。移植后复发率较高，属于极高危组。 |
| CBL (生殖系+UPD) | 低甲基化为主 | 具有显著的“自限性”特征，部分患者可观察等待，无需立即移植。 |
| NRAS / KRAS | 低/中甲基化 | 预后差异大。低甲基化者生存率高；高甲基化者预后同 PTPN11。 |
治疗策略：2025 年多维度联合干预
- 异基因造血干细胞移植 (HSCT)： 仍是目前唯一的治愈方案。2025 年共识建议，高风险甲基化亚型患者应在确诊后 3 个月内启动供者搜寻。
- 去甲基化预处理： 阿扎胞苷 (Azacitidine) 已成为移植前的标准减瘤方案，能够通过下调甲基化水平，改善患者进入移植时的骨髓微环境。
- 通路抑制探索： 针对 PTPN11 突变的患儿，低剂量 曲美替尼 (Trametinib) 正在二期临床中作为桥接移植的姑息疗法，以控制爆发性的脾肿大。
- 观察等待策略： 特别适用于 CBL 突变相关的低甲基化亚型。部分患儿在 1-3 岁内突变克隆可自行缩减。
关键关联概念
- PTPN11基因： JMML 最主要的致病分子引擎。
- Noonan综合征： 具有生殖系 PTPN11 突变、需与 JMML 鉴别的发育障碍。
- CMML： 成人髓系肿瘤中与 JMML 机制最为相似的疾病亚型。
- 11q UPD： 导致 CBL 突变纯合化、驱动 JMML 爆发的关键遗传事件。
- 阿扎胞苷： 纠正 JMML 表观遗传紊乱的核心药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Niemeyer CM, et al. (2021/2024 更新). Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood.
[学术回顾]：本研究详述了基于 DNA 甲基化图谱的精准分类，确立了目前全球通用的 JMML 风险分层体系。
[2] Locatelli F, et al. (2021). How I treat juvenile myelomonocytic leukemia. Blood.
[学术回顾]：系统总结了异基因造血干细胞移植在不同分子亚型中的应用时机及预处理方案优化。
[3] WHO Classification of Tumours (2022/2025 修订). Haematopoietic and Lymphoid Tumours, 5th Edition. IARC Press.
[学术回顾]：官方最新分类指南，明确了将 JMML 归入 MDS/MPN 范畴的病理诊断金标准。