SRSF2
SRSF2（富含丝氨酸/精氨酸剪接因子 2）是高度保守的 SR 蛋白家族成员，位于人类 17 号染色体（17q25.1）。作为剪接体的关键组成部分，SRSF2 通过识别外显子剪接增强子（ESEs）序列，协同调控前体 mRNA 的组成型及选择性剪接。在血液系统中，SRSF2 是造血干细胞稳态的重要调节者。SRSF2 基因的体细胞突变（几乎全部集中在 P95 热点）是髓系肿瘤中最常见的剪接体变异之一，尤其在 CMML（发生率约 40%-50%）及中高危 MDS 中具有明确的诊断和预后价值。
分子机制：RNA 结合基序的“偏嗜性”改变
SRSF2 突变不同于传统的“功能缺失”，而是一种改变底物特异性的“功能获得型”变异：
- 基序识别偏移： 野生型 SRSF2 对含有 SSNG（S=C/G）基序的 RNA 序列具有相近的亲和力。然而，P95 突变显著增强了蛋白对 CCNG 基序的识别，同时削弱了对 GGNG 的识别。
- 异常剪接事件： 这种结合偏嗜性的改变导致数百个靶基因发生异常剪接。其中最关键的靶点包括表观遗传调节因子 EZH2，突变导致其 mRNA 包含异常外显子并发生无义介导的衰变（NMD），最终降低细胞内 EZH2 蛋白水平。
- 造血克隆演化： 剪接紊乱协同表观遗传障碍（如 TET2 突变），导致造血干细胞向髓系前体细胞分化异常，驱动了 CMML 特有的单核细胞过度增殖。
- R-loop 诱导的基因组不稳： 突变型 SRSF2 会促进染色质上 R-loop 结构的形成，引发 DNA 损伤反应及基因组不稳定，加速克隆向急性白血病转化。
[Image showing SRSF2 P95 mutation shifting motif preference from GGNG to CCNG resulting in EZH2 mis-splicing]
临床景观：SRSF2 在髓系恶性肿瘤中的分布
| 疾病亚型 | 突变频率 | 临床与预后关联 |
|---|---|---|
| CMML | 40% - 50% | 诊断 CMML 的关键分子标志，通常与高龄及严重的单核细胞增多相关。 |
| MDS (骨髓增生异常) | 10% - 15% | 预示更短的总生存期（OS）和更高的白血病转化风险。 |
| Systemic Mastocytosis | 约 25% | 常作为伴随突变出现，提示预后不良的临床亚型。 |
| Secondary AML | 15% - 20% | 标志着从先驱疾病（MDS/CMML）向急性髓系白血病的演进。 |
治疗策略：针对“剪接体脆弱性”的干预
- 去甲基化药物（HMA）： 地西他滨 和阿扎胞苷是目前突变型 SRSF2 患者的标准方案。研究显示，剪接因子突变可能增加患者对 HMA 治疗的血液学反应敏感性。
- 剪接体调节剂（H3B-8800）： 2025 年的临床前沿药物。作为一种口服小分子剪接体调节剂，它能选择性诱导携带 SRSF2/SF3B1 突变的细胞发生致死性剪接紊乱，而对野生型细胞影响较小。
- 合成致死策略： 突变细胞对 ATR 抑制剂 表现出更高的敏感性。通过阻断 ATR 介导的 DNA 损伤修复，可以针对性地清除因 SRSF2 突变而处于应激状态的克隆。
- 表观遗传联合： 针对 EZH2 功能受损的特征，探索 HMA 与 HDAC 抑制剂的联合应用，以恢复下游靶基因的正常表达图谱。
关键关联概念
- CMML： SRSF2 突变发生率最高、诊断关联最强的疾病。
- TET2： 在 CMML 中常与 SRSF2 共同出现的起始突变基因。
- EZH2： SRSF2 突变后通过异常剪接被沉默的关键功能蛋白。
- 剪接体 (Spliceosome)： SRSF2 工作的多蛋白大分子机器复合体。
- ASXL1： 与 SRSF2 协同提示预后极差的髓系分子指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Kim E, et al. (2015). SRSF2 Mutations Contribute to Myelodysplasia by Altering RNA Competition and Pattern-Specific Splicing. Nature.
该项研究首次揭示了 SRSF2 P95 突变改变 RNA 结合基序偏嗜性的生化本质，奠定了剪接因子研究的基础。
[2] Zhang J, et al. (2015). Splicing factor mutations in hematologic malignancies. Leukemia.
系统回顾了以 SRSF2 为首的剪接因子在髓系肿瘤中的突变全景及临床演变路径。
[3] WHO Classification of Tumours (2022). Haematopoietic and Lymphoid Tumours, 5th Edition. IARC Press.
最新的全球官方分类标准，详述了 SRSF2 突变在 CMML 诊断算法中的核心核心权重。