弥漫性内生性脑桥胶质瘤
弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是一种发生于儿童脑桥的极度侵袭性恶性肿瘤，根据 WHO 最新分类，属于“H3 K27 改变型弥漫性中线胶质瘤”。该病由于发生于调节呼吸、心跳和运动传导的脑桥中心，无法进行外科手术切除。其分子特征在于组蛋白 H3 变体（通常为 H3.3 或 H3.1）中第 27 位赖氨酸被甲硫氨酸取代（H3 K27M），导致表观遗传景观的彻底重构。尽管放射治疗是目前的标准姑息手段，但预后极差，中位生存期仅为 9-11 个月。2025 年的治疗突破聚焦于针对 GD2 的 CAR-T 细胞疗法及口服小分子药物 ONC201 的应用。
分子机制：表观遗传的“多米诺骨牌”效应
DIPG 的致病机理并非典型的致癌基因激活，而是组蛋白修饰全局稳态的破坏：
- H3 K27M 突变： H3.3 或 H3.1 组蛋白尾部的赖氨酸（K）被甲硫氨酸（M）取代。由于甲硫氨酸具有较长的侧链，它会竞争性结合并强力抑制 PRC2 复合物的酶活性（EZH2 亚基）。
- K27 甲基化丢失： PRC2 受损导致全基因组范围内 H3 K27me3（抑制性标记）的大面积丢失，这使得本应处于关闭状态的原癌基因被错误开启，维持细胞在原始的未分化状态。
- 其他协同突变： 约 25% 的 H3.1 突变型 DIPG 伴有 ACVR1 突变（与 进行性骨化性纤维发育不良 基因相同），而 H3.3 突变型常伴有 TP53 缺失或 PDGFRA 扩增，进一步增强了肿瘤的放疗耐受。
临床景观：症状演变与典型表型
| 临床维度 | 核心表现 | 病理生理意义 |
|---|---|---|
| 脑神经征 (Cranial Nerve) | 眼球内斜（VI神经）、面瘫（VII神经）、吞咽困难。 | 脑桥内核团受压，病程通常极快（症状至就诊小于 1 个月）。 |
| 长束征 (Long Track) | 偏瘫、反射亢进、巴宾斯基征阳性。 | 皮质脊髓束在脑桥处受阻。 |
| 影像学特征 (MRI) | 脑桥呈“T1低、T2高”弥漫性肿胀，包绕基底动脉。 | “内生性”生长，边界不清，典型者无需活检即可临床诊断。 |
治疗策略：从姑息治疗到精准免疫
- 标准放射治疗： 唯一能延缓病程的方案（通常为 54-60 Gy）。可使 70% 的患儿症状暂时缓解，但几乎所有病例均在 6 个月内复发。
- ONC201 (Dordavirine)： 2025 年的关键药物。该药作为多巴胺受体 D2 拮抗剂和 ClpP 激动剂，已被证明对 H3 K27M 突变胶质瘤有显著的生存获益，尤其是中线受累者。
- GD2 CAR-T 细胞疗法： 最前沿的临床突破。针对 DIPG 高表达的 GD2 神经节苷脂进行免疫打击，多例临床试验显示出显著的影像学缩小。
- 对流增强给药 (CED)： 鉴于血脑屏障（BBB）的阻隔，通过手术置管直接向脑桥内泵入化疗药（如局部给药帕比司他），力求实现高局部药物浓度。
关键关联概念
- H3 K27M： DIPG 的定义性分子驱动变异。
- ONC201： 针对该路径的临床首选靶向药物。
- 弥漫性中线胶质瘤： DIPG 所属的 WHO 诊断术语。
- ACVR1： 与 DIPG 协同作用的辅助致病基因。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Monje M, et al. (2011). Hedgehog-responsive candidate cell of origin for diffuse intrinsic pontine glioma. Nature Genetics.
[点评]：揭示了 DIPG 的细胞起源及早期的分子景观。
[2] Jones C, et al. (2017). Pediatric high-grade glioma: biologically and clinically distinct from adult tumors. Nature Reviews Cancer.
[点评]：系统论述了组蛋白突变在儿童脑瘤发病中的决定性地位。
[3] Majzner RG, et al. (2022). GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature.
[点评]：披露了 CAR-T 疗法在 DIPG 中的首个突破性临床证据。