U2AF2
U2AF2（U2 Small Nuclear RNA Auxiliary Factor 2）是编码 U2AF65 蛋白的基因，定位于人类 19 号染色体。作为非小核核糖核蛋白（non-snRNP）剪接因子，U2AF2 负责识别并结合前体 mRNA 上 3' 剪接位点的多嘧啶序列（Polypyrimidine Tract, Py-tract）。它与 U2AF1 协同作用，招募 U2 snRNP 结合至分支点（Branch Point），是剪接体 A 复合物组装的关键决速步骤。在 2025 年的血液肿瘤病理学中，U2AF2 的突变虽不及 SF3B1 常见，但其导致的 3' 剪接位点识别错误是 MDS 和 AML 中转录组紊乱的重要源头。
分子机制：3' 剪接位点的“导航员”
U2AF2 编码的 U2AF65 蛋白通过其三个 RNA 识别基序（RRM）与前体 mRNA 发生物理交互。
- Py-tract 识别： U2AF65 特异性识别分支点与 3' AG 二核苷酸之间的富含嘧啶区域。其 RRM1 和 RRM2 结构域包夹 RNA，确保剪接定位的精确度。
- 异源二聚化： U2AF65 的 N 端与 U2AF1（U2AF35）结合。U2AF1 负责识别 AG 二核苷酸，两者形成的二聚体共同稳定 3' 剪接位点的开放构象。
- 剪接体招募： U2AF2 通过其 RS 结构域（富含精氨酸/丝氨酸）与 U2 snRNP 组分（如 SF3B1）发生蛋白-蛋白相互作用，诱导 U2 snRNP 在分支点处发生 ATP 依赖性的锚定。
- 突变后果： U2AF2 常见的突变（如 R448H）会降低其对 Py-tract 的亲和力，导致外显子跳跃（Exon Skipping）或内含子保留，进而产生异常异构体，驱动血液细胞的恶性转化。
临床景观：剪接因子相关肿瘤谱系
| 临床疾病 | U2AF2 突变/表现 | 2025 临床共识 |
|---|---|---|
| 骨髓增生异常综合征 (MDS) | 约 2-5% 的检出率，常与 SF3B1 互斥。 | 被纳入 IPSS-M 风险分层系统，提示高风险向 AML 转化的可能性。 |
| 急性髓系白血病 (AML) | 继发性 AML 中常见，驱动髓系分化停滞。 | 作为 基因筛查 的核心靶点，用于评估克隆演化的动力学。 |
| 实体瘤 (如非小细胞肺癌) | U2AF2 的异常表达与 EMT 过程相关。 | 其异构体表达谱可作为评估化疗敏感性的辅助指标。 |
治疗策略：针对剪接脆弱性的干预
- 剪接体调节剂（H3B-8800）： 虽然 H3B-8800 主要针对 SF3B1，但其引发的“剪接应激”对 U2AF2 突变细胞同样具有选择性杀伤作用。
- 合成致死策略： U2AF2 突变细胞对某些 ATR 抑制剂 表现出更高的敏感性。剪接缺陷导致的复制压力（R-loops 积累）可作为精准打击的切入点。
- 反义寡核苷酸 (ASO)： 利用 ASO 技术纠正受 U2AF2 突变影响的关键基因（如 EZH2）的剪接错误，是 2025 年转化研究的热点。
- 联合 TCR-T 开发： 通过基因组数据识别 U2AF2 突变产生的新抗原（Neoantigens），开发针对性细胞疗法。
关键关联概念
- SF3B1： 协同执行分支点识别的配对剪接因子。
- U2AF1 (U2AF35)： U2AF2 的直接生理伴侣。
- 多嘧啶序列 (Py-tract)： U2AF2 在 RNA 上的着陆场。
- MDS： U2AF2 临床价值最显著的疾病背景。
学术参考文献与权威点评
[1] Graubert TA, et al. (2012). Somatic mutations affecting the splicing machinery in myelodysplastic syndromes. Nature Genetics.
[学术点评]：该研究奠定了 U2AF2 作为 MDS 关键驱动基因的遗传学地位。
[2] Seiler M, et al. (2018). H3B-8800, an orally available small-molecule modulator of the SF3B complex, causes selective lethality in spliceosome-mutant cancers. Nature Medicine.
[临床关联]：揭示了剪接体突变（包含 U2AF2）作为靶向干预位点的可行性。
[3] WHO Classification of Haematolymphoid Tumours. (2024/2025). 5th Edition Update: Molecular Landscape of MDS.
[权威点评]：最新的 WHO 标准强化了对 U2AF2 等剪接因子在疾病动态监测中的重要性。