PRKACA
PRKACA（Protein Kinase cAMP-Activated Catalytic Subunit Alpha），编码蛋白激酶 A (PKA) 的催化亚基 α。PKA 是真核细胞中 cAMP 信号通路的核心效应酶，负责将激素（如 ACTH、胰高血糖素）的信号转化为细胞内的代谢和转录反应。在静息状态下，PRKACA 被调节亚基（如 PRKAR1A）抑制；当胞内 cAMP 水平升高时，它被释放并激活。在临床医学中，PRKACA 是内分泌肿瘤和肝脏罕见肿瘤的关键驱动基因：其热点突变（L206R）是导致非 ACTH 依赖性库欣综合征（皮质醇增多症）的主要原因；而其与 DNAJB1 的基因融合（DNAJB1-PRKACA）则是纤维板层肝细胞癌 (FL-HCC) 的特征性分子标志。
分子机制：从抑制释放到失控激活
PRKACA 的活性受到极其精密的变构调控，其致病机制主要涉及这种调控的破坏：
- 正常激活循环： PKA 全酶是一个四聚体，由两个催化亚基（C，如 PRKACA）和两个调节亚基（R，如 PRKAR1A）组成。R 亚基结合并封闭 C 亚基的活性位点。当 4 个 cAMP 分子结合到 R 亚基上时，R 亚基发生构象改变并释放 C 亚基。游离的 PRKACA 随即磷酸化 CREB 等转录因子，启动基因表达。
- L206R 突变机制（肾上腺腺瘤）： 第 206 位的亮氨酸（Leu）位于 C 亚基与 R 亚基结合的疏水口袋中心。突变为带正电荷、体积巨大的精氨酸（Arg）后，产生了空间位阻和电荷排斥，导致 C 亚基无法被 R 亚基结合和抑制。结果是 PRKACA 在没有 cAMP 信号的情况下也处于持续激活状态（Constitutive Activation），导致肾上腺皮质细胞无限增殖并过量分泌皮质醇。
- DNAJB1-PRKACA 融合机制（肝癌）： 在 FL-HCC 中，19 号染色体上的约 400kb 缺失导致热休克蛋白基因 DNAJB1 的启动子和第一外显子与 PRKACA 的激酶结构域融合。DNAJB1 作为一个高表达的看家基因，不仅大幅提高了融合蛋白的表达量，其 N 端结构域还可能改变了 PKA 的底物特异性或稳定性，驱动肝细胞癌变。
临床景观：库欣综合征与罕见肝癌
PRKACA 突变具有极强的组织特异性，主要影响肾上腺和肝脏，定义了两种截然不同的疾病。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 分泌皮质醇的肾上腺腺瘤 (CPA) | 体细胞 L206R (~40-60%) | 导致 ACTH 非依赖性库欣综合征（满月脸、水牛背、高血压）。PRKACA L206R 突变型腺瘤通常体积较小，但分泌功能极强，导致严重的临床症状。术后预后良好。 |
| 纤维板层肝细胞癌 (FL-HCC) | DNAJB1-PRKACA 融合 (~100%) | 一种罕见的肝脏恶性肿瘤，多发于无肝硬化背景的青少年或年轻成人。该融合基因是 FL-HCC 的病理诊断金标准。肿瘤通常生长缓慢，但易复发。 |
| 原发性色素性结节性肾上腺皮质病 (PPNAD) | 基因扩增 / 少见突变 | 虽然 PPNAD 主要由 PRKAR1A（Carney 综合征）失活突变引起，但在少数散发病例中发现了 PRKACA 的基因重复或激活突变。 |
治疗策略：外科为主，靶向为辅
目前，针对 PRKACA 驱动的疾病，手术切除仍是标准治疗，直接靶向 PKA 的药物仍处于探索阶段。
- 手术切除：
对于肾上腺腺瘤引起的库欣综合征，单侧肾上腺切除术可完全治愈，且由于 PRKACA 突变多为良性腺瘤，复发罕见。对于 FL-HCC，积极的手术切除（包括肝移植）是唯一可能治愈的手段。 - PKA 抑制剂 (试验性)：
虽然 PRKACA 是激酶，但由于 PKA 在心脏和全身代谢中的功能过于广泛（管家基因），开发系统性的 PKA 抑制剂面临巨大的毒性挑战。目前尚无获批药物。 - 靶向融合蛋白 (FL-HCC)：
针对 DNAJB1-PRKACA 融合蛋白的特异性抑制剂（利用融合界面的新抗原或特定构象）是 FL-HCC 研究的热点。此外，由于 PKA 通路激活常伴随 FGFR 或 mTOR 通路的改变，联合使用激酶抑制剂可能有效。
关键关联概念
- 库欣综合征： L206R 突变是其重要的分子病因。
- DNAJB1： 形成 FL-HCC 致癌融合的伴侣基因。
- cAMP 信号通路： PRKACA 是该通路的核心执行者。
- GNAS： G 蛋白α亚基，其突变（McCune-Albright 综合征）位于 PRKACA 上游，产生类似的表型。
学术参考文献与权威点评
[1] Beuschlein F, et al. (2014). Constitutive activation of PKA catalytic subunit in adrenal Cushing's syndrome. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：里程碑式发现。在超过 1/3 的皮质醇分泌腺瘤中鉴定出 PRKACA L206R 突变，完美解释了该病的发生机制（R 亚基无法抑制 C 亚基），改变了肾上腺肿瘤的遗传学认知。
[2] Honeyman JN, et al. (2014). Detection of a recurrent DNAJB1-PRKACA chimeric transcript in fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Science.
[学术点评]：罕见病突破。在 100% 的 FL-HCC 病例中发现了 DNAJB1-PRKACA 融合，将其确立为这种神秘肝癌的单一驱动因素，为精准诊断提供了绝对依据。
[3] Cao Y, et al. (2014). Somatic mutations in PRKACA in cortisol-producing adenomas. Nature Genetics.
[学术点评]：中国团队的贡献。独立发现了 PRKACA L206R 突变在亚洲 CPA 患者中的高流行率，并深入探讨了其与临床表型（更严重的皮质醇增多）的相关性。
[4] Taylor SS, et al. (1990). cAMP-dependent protein kinase: framework for a diverse family of regulatory enzymes. Annual Review of Biochemistry.
[学术点评]：结构生物学经典。Susan Taylor 教授解析了 PKA 催化亚基的晶体结构，为后来理解 L206R 如何通过空间位阻破坏全酶组装提供了结构基础。
[5] Goh, G., et al. (2014). Recurrent activating mutation in PRKACA in cortisol-producing adrenal tumors. Nature Genetics.
[学术点评]：验证性研究。进一步确认了 L206R 是肾上腺皮质腺瘤中最常见的体细胞突变，并排除了其在其他肾上腺病变中的存在，强调了其诊断特异性。