TERT
TERT（Telomerase Reverse Transcriptase），编码端粒酶的催化亚基。端粒酶是一种特殊的核糖核蛋白复合物，负责利用其 RNA 模板（TERC）合成端粒 DNA 序列（TTAGGG），从而维持染色体末端的长度，防止细胞因“复制性衰老”而凋亡。在正常体细胞中，TERT 通常处于沉默状态；但在超过 85-90% 的恶性肿瘤中，TERT 被重新激活，赋予癌细胞无限复制（Replicative Immortality）的能力。特别是 TERT 启动子突变（如 C228T 和 C250T）是胶质母细胞瘤、黑色素瘤和膀胱癌中最常见的非编码区驱动事件。
分子机制：永生化的开关
TERT 是癌症生物学中最核心的基因之一，其机制涉及从转录调控到染色体保护的多个层面：
- 海夫利克极限 (Hayflick Limit)： 正常细胞每分裂一次，端粒便缩短 50-100 bp。当端粒短至临界值时，触发 DNA 损伤反应，导致细胞衰老或凋亡。癌细胞必须激活 TERT 以重建端粒，突破这一极限。
- 启动子突变机制： 在许多肿瘤中，TERT 的激活并非通过基因扩增，而是通过转录核心启动子区的特定点突变（-124 C>T 和 -146 C>T）。这些突变从头产生了一个新的 ETS 转录因子结合位点（CCGGAA），特异性招募 GABPA/B 转录因子复合物，从而驱动 TERT 基因的强力表达。
- 非经典功能： 除了维持端粒，胞质或线粒体内的 TERT 还具有非端粒功能，如调节 RNA 聚合酶活性、抑制线粒体凋亡信号等。
临床景观：中枢神经与皮肤肿瘤
TERT 启动子突变是目前已知的最常见的人类癌症非编码区驱动突变，具有极高的诊断和预后价值。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 启动子突变 (>80%) | IDH野生型/TERT启动子突变是原发性 GBM 的典型分子特征，预示着高度恶性的生物学行为和极差的预后。 |
| 少突胶质细胞瘤 | 启动子突变 + 1p/19q共缺失 | 与 GBM 不同，在此类 IDH 突变肿瘤中，TERT 启动子突变与较好的预后及对放化疗的敏感性相关（共发生机制）。 |
| 黑色素瘤 | 启动子突变 (30-70%) | 紫外线（UV）诱导的特征性 C>T 转换。常与 BRAF 或 NRAS 突变共存，提示预后不良。 |
| 先天性角化不良 (DKC) | 生殖系功能丧失突变 | 一种罕见的端粒生物学疾病。表现为骨髓衰竭、皮肤色素沉着和指甲营养不良。患者极易发生血液系统恶性肿瘤。 |
治疗策略：极具挑战的“永生”靶点
尽管 TERT 在肿瘤中广泛表达而在正常组织中沉默，理论上是完美的靶点，但开发有效的端粒酶抑制剂困难重重。
- 端粒酶抑制剂： 如 Imetelstat (GRN163L)。
*机制：一种脂质修饰的寡核苷酸，作为 TERC 模板的竞争性拮抗剂。主要在骨髓纤维化（Myelofibrosis）等血液肿瘤中显示出疗效，而非实体瘤。 - 治疗性疫苗： 针对 hTERT 肽段的癌症疫苗（如 UV1, GV1001）。旨在激活细胞毒性 T 细胞识别并杀伤表达 TERT 的癌细胞。多项试验正在进行中。
- G-四链体 (G-quadruplex) 稳定剂： 利用端粒 DNA 富含鸟嘌呤的特性，设计小分子稳定 G4 结构，阻止端粒酶的结合和延伸。
关键关联概念
- TERC： 端粒酶 RNA 组分，作为逆转录的模板。
- 端粒 (Telomere)： 染色体末端的 TTAGGG 重复序列帽子，保护基因组稳定性。
- ETS 转录因子： TERT 启动子突变产生的新结合位点所招募的蛋白家族。
- ALT 机制： 端粒替代延长途径（Alternative Lengthening of Telomeres），约 10-15% 的肿瘤不依赖 TERT，而是通过重组机制维持端粒。
学术参考文献与权威点评
[1] Meyerson M, et al. (1997). hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up-regulated in tumor cells and during immortalization. Cell.
[学术点评]：里程碑文献。首次克隆了人端粒酶催化亚基（hEST2 即 TERT），并证实其表达与细胞永生化和肿瘤发生的直接联系。
[2] Horn S, et al. (2013). TERT promoter mutations in familial and sporadic melanoma. Science.
[学术点评]：与 Huang 等人同期发表的突破性研究。首次在非编码区（启动子）发现高频反复出现的驱动突变，解释了黑色素瘤中 TERT 激活的机制。
[3] Killela PJ, et al. (2013). TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. PNAS.
[学术点评]：绘制了泛癌种 TERT 启动子突变图谱，确立了其在胶质瘤、膀胱癌和肝癌中的极高流行率。
[4] Eckel-Passow JE, et al. (2015). Glioma groups based on 1p/19q, IDH, and TERT promoter mutations in tumors. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：建立了现代胶质瘤分子分型的基础，提出基于 IDH 和 TERT 状态的分类法，对临床预后判断至关重要。
[5] Shay JW. (2016). Role of Telomeres and Telomerase in Aging and Cancer. Cancer Discovery.
[学术点评]：该领域权威 Jerry Shay 的综述。详细阐述了端粒酶作为抗衰老靶点与抗癌靶点的双刃剑效应。