KIT

KIT（又称 c-KIT 或 CD117）是由人类 4 号染色体上的 KIT 基因编码的一种 III 型酪氨酸激酶受体（RTK）。它的天然配体是干细胞因子（SCF）。

在正常生理下，KIT 是造血干细胞（HSCs）、黑色素细胞和卡哈尔间质细胞（ICC，肠道起搏细胞）发育和存活的关键依赖因子。在病理状态下，KIT 的功能获得性突变是驱动胃肠道间质瘤（GIST）和系统性肥大细胞增多症的核心原因。针对 KIT 的靶向药物伊马替尼（Imatinib）的成功，被誉为实体瘤精准治疗的开端。

KIT · CD117

Stem Cell Factor Receptor (点击展开)

                   核心身份：造血干细胞标记

基因位置	染色体 4q12
受体类型	RTK (Type III, split kinase)
关键配体	SCF (Stem Cell Factor)
主要药物	伊马替尼, 舒尼替尼

干细胞的“生命线”

KIT 的结构包含胞外的 5 个 Ig 样结构域和胞内的分裂型激酶结构域。当二聚体的 SCF 结合到 KIT 上时，诱导受体二聚化和自磷酸化，激活 PI3K/AKT、RAS/MAPK 和 JAK/STAT 通路。这一信号在三个特定的细胞系中至关重要：

• 造血系统： CD117 是造血干/祖细胞（HSPCs）的标志性表面抗原。SCF/KIT 信号维持干细胞的自我更新，并防止其凋亡。
• 色素系统： 黑色素细胞的迁移和存活高度依赖 KIT。KIT 基因的功能缺失突变会导致斑驳病（Piebaldism），表现为前额白斑（额部白发）。
• 胃肠动力系统： 卡哈尔间质细胞（ICC）是肠道的起搏器，负责产生蠕动波。ICC 的发育完全依赖 KIT 信号，这也是 GIST 起源于 ICC 的原因。

GIST 的核心驱动力：突变即命运

约 85%-90% 的胃肠道间质瘤（GIST）由 KIT 基因的突变驱动。突变使得激酶在没有 SCF 配体的情况下也能持续“点火”。突变发生的具体位置决定了药物的疗效：

突变区域	临床意义与药物敏感性
外显子 11 (Exon 11)	• 频率：最常见 (~70%)，位于近膜结构域。 • 机制：破坏了激酶的“自抑制”功能。 • 疗效：对伊马替尼高度敏感，预后最好。
外显子 9 (Exon 9)	• 频率：约 10-15%，位于胞外二聚化结构域。 • 疗效：对标准剂量伊马替尼反应较差，通常需要加倍剂量 (800mg/day) 或使用二线药物。
外显子 17 (D816V)	• 频率：常见于肥大细胞增多症及耐药 GIST。 • 机制：活化环（Activation loop）突变，改变了激酶构象，导致伊马替尼无法结合（原发性耐药）。 • 对策：需使用新型抑制剂如 Avapritinib (阿伐替尼)。

攻克 D816V：从 I 型到 II 型抑制剂

针对 KIT 的药物研发经历了从“广谱打击”到“精准突变打击”的过程。

• II 型抑制剂 (如伊马替尼、舒尼替尼)： 它们只能结合 KIT 的“非活性构象”（DFG-out）。因此，如果突变导致 KIT 锁死在“活性构象”（如 D816V 突变），这类药物就会失效。
• I 型抑制剂 (如 Avapritinib)： 新一代药物。它们能结合 KIT 的“活性构象”（DFG-in），因此能够有效抑制 D816V 等难治性突变，现已获批用于系统性肥大细胞增多症和 PDGFRA D842V 突变的 GIST。

       关键文献

[1] Hirota S, et al. (1998). Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science.
[发现致病机理]：首次发现 GIST 是由 c-kit 功能获得性突变引起的，将其从平滑肌肉瘤中区分出来。

[2] Demetri G D, et al. (2002). Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. NEJM.
[临床突破]：证实了伊马替尼治疗晚期 GIST 的惊人疗效，确立了靶向治疗在实体瘤中的地位。

KIT · 知识图谱关联

           GIST • SCF • 伊马替尼 • 造血干细胞 • 酪氨酸激酶受体 • D816V • 黑色素瘤