LMP1
LMP1（Latent Membrane Protein 1，潜伏期膜蛋白1）是 EBV（EB病毒）编码的一种整合膜蛋白，被公认为 EBV 的主要癌基因（Primary Oncogene）。它在 EBV 诱导的 B 淋巴细胞转化和上皮细胞癌变中起决定性作用。
LMP1 的致癌机制极其独特：它在结构和功能上完美“模拟”了宿主细胞表面的 CD40 受体（肿瘤坏死因子受体超家族成员）。不同的是，LMP1 不需要任何配体刺激，就能发生自发的聚集和活化，持续激活胞内的 NF-κB、MAPK通路 和 PI3K/AKT通路，从而赋予感染细胞“不死”的特性（抗凋亡）和极强的侵袭能力。它是鼻咽癌和霍奇金淋巴瘤免疫治疗的关键靶点。
LMP1 是一个有 6 个跨膜结构域的蛋白。它不需要像正常受体那样等待胞外配体的结合。它通过自身的跨膜区相互作用，在细胞膜的脂筏（Lipid Rafts）上自发形成聚集体（Oligomers），从而启动信号转导。其胞内段含有两个关键的信号“对接站”：
| 结构域 | 招募分子与下游效应 |
|---|---|
| CTAR1 (近膜端) |
• 招募：TRAF1, TRAF2, TRAF3。
• 信号：主要激活 PI3K/AKT通路。
• 结果：抑制细胞凋亡（上调 Bcl-2），导致细胞永生化。
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| CTAR2 (C端) |
• 招募：TRADD, RIPK1。
• 信号：强力激活 NF-κB 和 JNK/p38 MAPK 通路。
• 结果：驱动细胞增殖，并诱导 PD-L1 表达（免疫逃逸）。
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在鼻咽癌（NPC）的发展过程中，LMP1 扮演了“恶性转化推手”的角色。
- 上皮-间质转化 (EMT)： LMP1 能下调上皮标志物（如 E-cadherin），上调间质标志物（如 Vimentin），使原本固定的上皮细胞获得运动能力，这是鼻咽癌极易发生颈部淋巴结转移的分子基础。
- 血管生成： LMP1 通过激活 HIF-1α，诱导肿瘤细胞分泌大量的 VEGF，促进肿瘤血管网的形成。
- 干性维持： LMP1 还能激活 Hedgehog 和 Notch 通路，维持一小群“肿瘤干细胞”的活性，这与放化疗耐药有关。
虽然 LMP1 致癌性强，但对免疫治疗而言，它是一个理想的靶标。因为它是一个病毒蛋白，完全不存在于人体正常细胞中，这意味着靶向 LMP1 的疗法理论上具有极高的安全性（无脱靶毒性）。
| 治疗策略 | 现状与挑战 |
|---|---|
| EBV-CTL (特异性T细胞) |
• 机制：体外扩增识别 LMP1/LMP2 抗原肽的 T 细胞。
• 现状：在复发性鼻咽癌和淋巴瘤中已显示疗效，是目前最成熟的 EBV 免疫疗法。
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| LMP1-CAR-T |
• 机制：通过基因工程修饰 T 细胞，使其表达能直接结合 LMP1 胞外环的 CAR 受体。
• 挑战：LMP1 的胞外段非常短（只有几个氨基酸），CAR-T 识别难度大。目前更多研究集中在针对 LMP1 肽段的 TCR-T 疗法上。
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关键文献
[1] Mosialos G, et al. (1995). The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family. Cell.
[机制突破]：首次揭示了 LMP1 通过招募 TRAF 分子来模拟 TNF 受体家族信号的分子机制。
[2] Young L S, Dawson C W. (2014). Epstein-Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. Chinese Journal of Cancer.
[临床综述]：详细阐述了 LMP1 在鼻咽癌发生发展及微环境重塑中的核心作用。