JAK-STAT5

JAK-STAT5 信号通路是细胞因子和生长因子调节基因表达的核心途径之一。该轴线主要由 Janus 激酶 (JAK) 和 信号转导及转录激活因子 5 (STAT5) 组成。STAT5 包括两个高度同源的蛋白：STAT5A 和 STAT5B。该通路在免疫系统发育、造血功能维持以及细胞增殖与凋亡的动态平衡中发挥决定性作用。JAK-STAT5 的异常激活常见于各类血液系统恶性肿瘤（如慢性髓系白血病）及自身免疫性疾病。

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                   核心组分：JAK1/2/3, STAT5A/B, 细胞因子受体

激活配体	IL-2, IL-7, IL-15, EPO, PRL
磷酸化位点	$Tyr694$ (5A) / $699$ (5B)
下游靶基因	BCL-2, C-MYC, FOXP3

转录激活机制

JAK-STAT5 信号通路的传导过程可概括为以下四个关键阶段：

• 受体二聚化与 JAK 激活： 细胞因子与相应的跨膜受体结合，引起受体构象改变并发生二聚化或多聚化。随后，受体胞内段偶联的 JAK 激酶（如 JAK1、JAK3）相互靠近并发生自磷酸化。
• STAT5 的招募与修饰： 磷酸化的受体尾部形成特殊的对接位点。STAT5 蛋白通过其 SH2 结构域结合到受体上。JAK 激酶随后将其关键的酪氨酸位点磷酸化，使其产生活性。
• 二聚化与核易位： 磷酸化的 STAT5 分子相互识别，形成稳定的同源或异源二聚体。该二聚体通过核孔蛋白（Nucleoporins）介导的转运机制，从胞浆迅速进入细胞核。
• 基因转录起始： 在核内，STAT5 二聚体结合 DNA 上的特定顺式作用元件（GAS 基序），募集转录共激活因子，诱导目标基因的表达。

生物学功能分区

调控场景	诱导因子	生理效应
淋巴细胞发育	IL-7	维持 T 细胞和 B 细胞前体的生存与早期分化。
免疫耐受维持	IL-2	介导 FOXP3 基因转录，维持调节性 T 细胞（Treg）稳态。
红细胞生成	EPO	防止红系祖细胞凋亡，促进其向成熟红细胞分化。
乳腺发育	PRL (催乳素)	调控乳腺上皮细胞的增殖及乳汁蛋白的合成。

病理关联与靶向策略

STAT5 的持续性过度激活是多种肿瘤的关键特征。在血液肿瘤中，如急性淋巴细胞白血病（ALL），JAK 的突变或融合蛋白的形成会导致 STAT5 处于不依赖细胞因子的持续激活状态。

• JAK 抑制剂： 通过阻断激酶活性抑制 STAT5 磷酸化。目前已广泛应用于骨髓增殖性肿瘤（MPN）。
• STAT5 SH2 抑制剂： 针对 STAT5 的二聚化过程进行干预。这类药物正在研发中，旨在精准阻断 STAT5 介导的异常基因转录，减少对其他 JAK 分支的影响。

       主要参考文献
       

[1] Leonard W J, et al. (2019). JAK-STAT signaling: From bench to bedside. Immunity.

[2] Villarino A V, et al. (2017). Mechanisms of JAK/STAT signaling in immunity and disease. Nature Reviews Immunology.

[3] Moriggl R, et al. (1999). STAT5 is required for IL-2-induced cell cycle progression. Immunity.

JAK-STAT5 · 知识图谱关联

           JAK1 • STAT5B • 细胞因子受体 • IL-2 • 造血调节 • FOXP3 • 肿瘤信号转导