细胞因子风暴 (CRS)
细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）是一种由免疫应答剧烈激活引发的全身性炎症反应。其核心特征是血液中促炎细胞因子（如 IL-6、IFN-γ、TNF-α）水平爆发式升高。在细胞治疗中，CRS 往往由效应 T 细胞与宿主巨噬细胞之间的交互作用引起，临床表现涵盖了从轻微发热到致命性的多器官衰竭及低血压。目前，国际广泛采用 **ASTCT 分级指南** 进行临床风险管理。
病理生理机制：细胞因子的瀑布效应
CRS 的发生并非单纯由效应 T 细胞驱动，而是涉及多细胞参与的“级联放大”过程：
- 启动阶段： 回输的 CAR-T 或其他免疫效应细胞识别靶抗原后迅速激活，释放 IFN-γ 和 TNF-α。
- 放大阶段： 促炎因子募集并激活内源性宿主细胞，特别是巨噬细胞和单核细胞。这些细胞通过 NF-κB 通路 暴发式产生核心促炎因子 **IL-6** 和 IL-1。
- 效应阶段： 高浓度的 IL-6 与受体结合，触发全身内皮损伤，导致毛细血管渗漏综合征，引发临床可见的低血压、缺氧及器官灌注不足。
ASTCT 分级与干预逻辑
现代临床管理强调“动态分级”与“早期干预”：
| 级别 (Grade) | 临床指征 (ASTCT) | 干预策略 |
|---|---|---|
| 1 级 | 发热 (≥38°C)，无血压或氧合改变。 | 对症治疗、严密监测。 |
| 2 级 | 低血压 (仅需补液) 或 氧合受损。 | 托珠单抗 ± 糖皮质激素。 |
| 3/4 级 | 需升压药、高流量吸氧或机械通气。 | 大剂量激素 + 联合阿那白滞素。 |
前沿视点：预防性干预与预测标志物
针对致力于CAR-T转化的首席科学家，CRS 的研究焦点已从“治疗”转向“预测”：
- 生物标志物： 治疗后早期 **CRP**（C反应蛋白）和**铁蛋白**的倍数增长可有效预测 3 级以上 CRS 的发生风险。
- 内皮保护： 监测 Ang-2/Ang-1 比例，在 CRS 早期通过维持内皮稳定性来预防向危重症演变。
- 工程化优化： 研发带有“自杀开关”或可诱导式抑制元件的次世代 CAR-T，从源头控制细胞因子的释放动力学。
[1] Lee DW, et al. "ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome." BBMT. 2019. (点评：全球临床管理的共识文件，统一了严重度定义与评价体系。)
[2] Neelapu SS, et al. "Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities." Nat Rev Clin Oncol. 2018. (点评：深度解析了巨噬细胞作为细胞因子风暴核心放大器的病理逻辑。)
[3] Norelli M, et al. "Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity." Nature Medicine. 2018. (点评：揭示了 IL-1 在 CRS 中的启动作用，为阿那白滞素的应用提供了关键临床前依据。)