代谢重塑

代谢重塑（Metabolic Reprogramming）是指细胞在生理或病理（如恶性转化、免疫激活、干细胞分化）过程中，通过主动调整代谢通路与通量，以满足其特定的生物能量、生物合成及氧化还原稳态需求的过程。它是癌症特征（Hallmarks of Cancer）的核心组成部分，亦是细胞治疗中调控细胞功能与长效性的关键轴点。

代谢重塑 · 全息图

Metabolic Reprogramming (点击展开)

图：糖酵解与氧化磷酸化的重构

核心现象	Warburg效应
关键因子	$HIF\text{-}1\alpha, c\text{-}Myc, mTOR$
终点目标	生物质积累 / 快速增殖

代谢逻辑：从 ATP 供应到物质构建

传统的细胞代谢以产生能量（$ATP$）为首要任务，而代谢重塑将重心转移到了合成原料的供应上：

• 有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）： 即使在氧气充足时，细胞仍倾向于将葡萄糖转化为乳酸，以提供磷酸戊糖途径（$PPP$）所需的中间产物，用于核苷酸合成。
• 谷氨酰胺依赖（Glutaminolysis）： 谷氨酰胺作为氮源和碳源，补充三羧酸循环（$TCA$）的中间产物，并参与谷胱甘肽（$GSH$）合成以抵御氧化应激。
• 脂质代谢重构： 增强脂肪酸从头合成（$de\ novo$ synthesis），为细胞膜的快速扩张提供磷脂成分。

稳态代谢与重塑代谢之对比

代谢维度	静态/正常细胞	重塑细胞 (如肿瘤/活化T)
葡萄糖命运	高效氧化 ($CO_2 + H_2O$)	乳酸发酵 (即使有氧)
主要产出	最大化 $ATP$ 产生	碳骨架 (核酸/氨基酸/脂质)
线粒体角色	能量工厂	生物合成中心与信号枢纽

临床应用趋势：干预与调控

在精准医学框架下，代谢重塑不再仅仅是疾病的副产物，而是治疗的靶标：

• MSC 的代谢极化： 通过调整培养环境（如低氧或特定代谢物添加），可以驱动 MSC 从糖酵解向氧化磷酸化转换，从而增强其组织修复能力或改变其免疫调节表型。
• 肿瘤代谢抑制剂： 如针对 $LDHA$（乳酸脱氢酶 A）或 $GLS1$（谷氨酰胺酶）的小分子药物，旨在切断癌细胞的特殊营养补给。

权威参考文献

   [1] Warburg O. (1956). On the origin of cancer cells. Science. 

   [学术点评]：该领域奠基之作，首次提出了即使在有氧条件下，肿瘤细胞也通过发酵产生乳酸的现象。

[2] Vander Heiden M G, et al. (2009). Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science.
[学术点评]：系统性阐述了代谢重塑为何是支持细胞快速分裂的必要条件，而非简单的呼吸链故障。

[3] Hanahan D, Weinberg R A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell.
[学术点评]：正式将“代谢重塑（Deregulating cellular energetics）”列为癌症的十大特征之一。

代谢重塑 · 知识图谱关联

Warburg效应 • 谷氨酰胺依赖 • 线粒体功能 • TME代谢竞争 • MSC代谢极化 • 代谢组学