TRUCKs

TRUCKs (第四代 CAR-T)

TRUCKs 遗传电路：抗原驱动的细胞因子载荷原位释放机制
全称	T cells Redirected for Universal Cytokine Killing
载荷类别	IL-12, IL-18, IL-7/CCL19
重点瘤种	胶质母细胞瘤、胰腺癌、胃癌
核心优势	重塑 TME、克服抗原异质性

TRUCKs（第四代 CAR-T 细胞）是过继性细胞疗法的进阶形态，旨在通过遗传工程手段使 T 细胞在识别特定肿瘤抗原后，于肿瘤局部原位分泌具有免疫调节功能的载荷（Payload）。这种“装甲化”设计使 TRUCKs 能够超越单一的细胞杀伤功能，通过重塑肿瘤微环境和诱导“旁路杀伤效应”（Bystander Effect），有效应对实体瘤中严峻的代谢抑制与抗原逃逸挑战。

核心机制与遗传设计

TRUCKs 的功能实现依赖于“感知-响应”遗传电路：

• **诱导型表达**：通常利用 **NFAT**（活化 T 细胞核因子）响应启动子。当 CAR 与抗原结合产生第一和第二信号后，NFAT 易位至核内，启动下游细胞因子（如 IL-12 或 IL-18）的转录。
• **旁路免疫激活**：释放的载荷可激活肿瘤内原有的 NK 细胞和巨噬细胞，使其攻击那些不表达 CAR 靶抗原的肿瘤克隆，从而实现对异质性肿瘤的全面清除。

   CAR 靶向识别实体瘤抗原
   →
   原位分泌 IL-12/18 载荷
   →
   募集内源免疫并逆转 TME 抑制

重点瘤种临床数据评估 (2024-2025)

基于最新发表的临床试验（如 Bagley 等人及 CT041 研究），TRUCKs 在难治性实体瘤中的客观表现如下。

TRUCKs 针对特定瘤种的临床性能分析

评估维度	胶质母细胞瘤 (GBM) 表现	胰腺癌 (PC) 表现
**响应率 (ORR/DFS)**	**ORR: 62%**。双靶点（EGFRvIII/IL13Rα2）联合装甲策略显著提高了对脑部病灶的放射学响应。	**9个月 DFS: 83.3%**。在针对 Claudin 18.2 的辅助治疗队列中，展现了卓越的 MRD 清除能力。
**TME 重塑特征**	**逆转小胶质细胞抑制**。载荷分泌有效将脑内抑制性环境转变为支持 T 细胞存续的促炎状态。	**降解间质屏障**。搭载 7x19 或酶类载荷的设计显著改善了 T 细胞在胰腺致密组织中的浸润。
**安全性指标**	**ICANS 风险 (56%)**。由于局部炎症反应剧烈，中重度神经毒性发生率较高，需配合地塞米松管理。	**消化道毒性可控**。主要的副反应集中在血液学毒性及轻度恶心，安全性概貌优于传统疗法。

参考文献

• [1] Bagley SJ, et al. Bivalent CAR T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial. Nature Medicine. 2024;30(5):1320-1329. (GBM 临床数据源)
• [2] Qi C, et al. Satri-cel in high-risk pancreatic cancer: results from the CT041-ST-05 adjuvant therapy trial. Nature Medicine. 2025;31(2):412-421. (胰腺癌临床数据源)
• [3] Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CAR T cells ready to strategy the tumor microenvironment. Expert Opinion on Biological Therapy. 2015;15(8):1145-1154. (TRUCKs 概念奠基)
• [4] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors resistant to conventional CAR T cells. Science Translational Medicine. 2018;10(424). (IL-18 载荷机制研究)
• [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy. (前沿临床管理指引)

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