CAR-T治疗
来自医学百科
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下一代 CAR-T 攻克实体瘤微环境（TME）机制示意图
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| 核心瓶颈 | 物理屏障、异质性、代谢抑制 |
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| 2025 明星靶点 | Claudin 18.2, GPC3, GD2 |
| 技术演进 | “装甲型”CAR (TRUCKs)、逻辑门控制 |
| 临床状态 | 胃癌/肝癌/神经母细胞瘤突破 |
CAR-T 实体瘤治疗是指通过基因工程手段增强 T 细胞对实体病灶的渗透、生存及精准识别能力。虽然 CAR-T 在血液肿瘤中已取得巨大成功，但在实体瘤中面临着抗原异质性（Antigen Heterogeneity）、肿瘤微环境（TME）的强烈抑制以及物理基质屏障（Stroma）等严峻挑战。
2024-2025 年的进展集中在“多功能化”CAR 结构的设计上。通过让 CAR-T 细胞共同表达促炎因子（如 IL-12/18）或通过分泌趋化因子受体（如 CXCR1/2）来增强定向迁移能力，科研界正逐步攻克“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化的技术难题。此外，针对 Claudin 18.2 等高特异性靶点的产品已在晚期胃癌临床试验中展现出令人鼓舞的客观缓解率（ORR）。
靶向高特异性抗原 (如 CLDN18.2) → 分泌蛋白酶降解物理基质 → 重塑 TME 并克服代谢抑制
| 策略类别 | 2024-2025 临床进展与技术指标 |
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| “装甲型”CAR (TRUCKs) | 通过在 CAR 结构中加入 **IL-12/IL-18** 分泌序列。这些因子可改变 TME 状态，募集并活化宿主内源性免疫细胞，从而应对抗原异质性导致的免疫逃逸。 |
| 逻辑门控制 (AND Gate) | 为了降低“脱靶”毒性，采用 **SynNotch-CAR** 结构。仅当细胞同时识别两个不同抗原（如 MSLN 和 B7-H3）时才触发完全活化，极大提升了针对上皮性肿瘤的安全性。 |
| 代谢重构增强 | 针对实体瘤内低糖/高乳酸微环境，通过过表达 **c-Jun** 提高 T 细胞的抗耗竭能力，或利用 **L-精氨酸** 代谢调节增强 CAR-T 在长期的体内存活及记忆维持。 |
| 靶向 Claudin 18.2 (胃癌) | 代表产品 **CT041** 在临床 I/II 期研究中展现了优异的响应，对中晚期胃癌患者的 ORR 接近 50%。该靶点在实体瘤 CAR-T 领域被认为最具商业化潜力。 |
关键关联概念
- **Claudin 18.2**：目前实体瘤 CAR-T 治疗中证据最充分、进展最快的靶点。
- **TME (肿瘤微环境)**：限制实体瘤疗效的主要障碍，涉及代谢及免疫抑制。
- **TIL疗法**：相比 CAR-T，TIL 天然具备更好的多克隆识别及肿瘤渗透能力。
- **联合用药决策**：CAR-T 与 PD-1/L1 抑制剂或抗血管生成药物的联合是当前主流趋势。
参考文献
- [1] Qi C, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial results. Nature Medicine. 2022;28(6):1189-1198. (CT041 胃癌里程碑研究)
- [2] Labanieh L, et al. Next-generation chimeric antigen receptor T cells for solid tumors. Nature Biomedical Engineering. 2023;7(1):15-32. (针对实体瘤瓶颈的综述)
- [3] Rafiq S, et al. Engineering strategies to overcome the immunosuppressive tumor microenvironment. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020;17(3):147-167. (装甲型 CAR-T 机制解析)
- [4] Del Bufalo F, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma. New England Journal of Medicine. 2023;388(14):1284-1295. (GD2 靶向治疗突破)
- [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Cell-based Immunotherapy in Solid Tumors. (关于实体瘤细胞治疗的最新临床共识)