CDK4/6 抑制剂多瘤种应用
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概述
细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂是一类通过精准阻断 Cyclin D-CDK4/6-Rb 信号轴，将肿瘤细胞周期锁定在 $G_1$ 期的靶向药物。该类药物最初作为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌的标准治疗方案，目前其应用已拓展至结直肠癌（CRC）等实体瘤的联合治疗探索中。
核心药物属性与临床给药逻辑
目前中国临床应用的四款主流 CDK4/6 抑制剂在给药周期及药代动力学上存在差异。
| 药物名称 | 核心适应证 | 给药方案 | 药代/临床特征 |
|---|---|---|---|
| 阿贝西利 | 早期高危/晚期 | $150mg\ BID$, 连续给药 | 具血脑屏障穿透力，唯一获批辅助治疗 |
| 哌柏西利 | 晚期 HR+/HER2- | $125mg\ QD$, 服3周停1周 | 需随餐服用，应用历史最久的同类药物 |
| 达尔西利 | 晚期 HR+/HER2- | $150mg\ QD$, 服3周停1周 | 国产原研，针对亚洲人群结构优化 |
| 瑞波西利 | 绝经前/后晚期 | $600mg\ QD$, 服3周停1周 | 临床研究显示出显著的总生存期 (OS) 获益 |
不同瘤种的应用深度解析
乳腺癌 (常规一线标准)
- 联合策略：联合芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群，已成为晚期 HR+ 患者的首选方案。
- 不良反应（AE）差异化管理：
结直肠癌 (MET 14号外显子跳跃与旁路耐药)
在结直肠癌领域，CDK4/6i 被视为有效的耐药逆转剂。
- 协同逻辑：MET 通路的异常激活（如 MET 14号外显子跳跃）是 EGFR抑制剂 耐药的主要旁路机制。MET 信号会绕过上游通路直接上调 $Cyclin\ D1$。
- 联合方案：使用 “MET 抑制剂 + 阿贝西利” 的双靶点方案可强制阻断这种汇聚信号，克服旁路耐药。
- 衰老诱导：研究显示，CDK4/6i 能诱导 MET 变异细胞进入“肿瘤衰老”状态，增强免疫细胞识别。
治疗进展后的应对策略
当原方案出现疾病进展时，应基于分子检测选择路径：
- 跨线治疗：保留 CDK4/6i 骨架，更换内分泌底物或联用新型 SERD。
- 精准联合：针对 $PIK3CA$、$AKT$ 或 $ESR1$ 突变，加用相应通路抑制剂。
- 信号切换：转向 mTOR抑制剂（依维莫司）或针对 HER2 低表达的 ADC药物。
参考文献
- 国家肿瘤质控中心. CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌临床应用专家共识（2023版）. 中华肿瘤杂志.
- Wang L, et al. MET exon 14 skipping as a targetable bypass in CRC. Cancer Discovery (2025).
- 葛睿, 王碧芸, 等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识. 中华肿瘤杂志.
- Zhang X, et al. Dual inhibition of MET and CDK4/6 in CRC. Journal of Hematology & Oncology.