帕博西尼
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帕博西尼（Palbociclib，商品名：爱博新/Ibrance）是一种高度选择性的口服细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4 和 6 抑制剂。它通过阻断肿瘤细胞从 G1 期向 S 期的进展，抑制肿瘤细胞的增殖。
2015年，美国 FDA 批准帕博西尼作为全球首个 CDK4/6 抑制剂上市。临床研究表明，帕博西尼联合内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂或氟维司群）可显著延长激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）[1]。
作用机制
帕博西尼的作用机制基于对细胞周期核心引擎的精准干预：
- 靶向抑制： 帕博西尼竞争性结合 CDK4 和 CDK6 的 ATP 结合口袋，抑制其激酶活性。
- 阻断 Rb 磷酸化： 在 HR+ 乳腺癌中，CDK4/6 与 Cyclin D 结合形成的复合物高度活跃。帕博西尼通过抑制该复合物，阻止其对视网膜母细胞瘤蛋白（Rb 蛋白）的磷酸化。
- G1 期停滞： 由于 Rb 保持去磷酸化状态（活性状态），它能够持续结合并封锁转录因子 E2F，从而使细胞周期停止在 G1 期，诱导肿瘤细胞进入衰老或休眠状态。
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临床主要 CDK4/6 抑制剂对比
作为首席科学家，在评估同类药物时需关注其靶点强度与临床耐受性的差异：
| 药物名称 | 帕博西尼 (Palbociclib) | 瑞波西尼 (Ribociclib) | 阿贝西尼 (Abemaciclib) |
|---|---|---|---|
| 靶点亲和力 | CDK4 ≈ CDK6 | CDK4 ≈ CDK6 | CDK4 > CDK6 (强效) |
| 给药方案 | 周期性 (服3周停1周) | 周期性 (服3周停1周) | 连续性 (每日服用) |
| 核心副作用 | 中性粒细胞减少 (主要) | 中性粒细胞减少、QT延长 | 腹泻 (发生率高) |
| 血脑屏障通透性 | 较低 | 较低 | 较高 (可用于脑转移) |
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适应症与联合用药
目前帕博西尼的主要适应症集中于 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌：
- 一线治疗： 联合芳香化酶抑制剂（如来曲唑），适用于绝经后患者。
- 二线治疗： 联合氟维司群，适用于内分泌治疗后进展的患者。
- 生物标志物探索： 虽然临床普遍根据 HR 和 HER2 状态用药，但研究显示 Ki-67 表达水平、Rb 表达状态以及 Cyclin E1 的扩增可能与耐药性相关。
不良反应与管理
帕博西尼的耐受性总体良好，但需重点关注以下骨髓抑制表现：
- 中性粒细胞减少： 发生率极高，但与化疗引起的中性粒细胞减少不同，其通常是可逆的且较少伴发热（Febrile Neutropenia）。
- 管理： 通常通过调整给药周期或降低剂量进行管理。
参见
参考文献
- ↑ Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(1):1132-1142.