Sotorasib

Sotorasib (研发代号：AMG 510，商品名：Lumakras/Lumykras) 是一种口服小分子抗肿瘤药物，由美国生物技术公司 安进 (Amgen) 开发。它是全球首个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，具有里程碑式意义，打破了 KRAS 蛋白长达 40 年“不可成药” (Undruggable) 的僵局。

该药物目前主要用于治疗既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。

作用机制 (MOA)

Sotorasib 是一种**共价、不可逆抑制剂**。

• 结合位点：它特异性地结合 KRAS G12C 突变体中第 12 位半胱氨酸 (Cys12) 残基。
• 构象锁定：药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II 口袋 (P2 pocket)，将蛋白强行锁定在非活性的 **GDP 结合状态 (Inactive GDP-bound state)**。
• 结果：阻断了 KRAS 向活性 GTP 状态的转换，从而切断下游 RAF-MEK-ERK 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

临床数据

肺癌 (CodeBreaK 试验)

• CodeBreaK 100 (Phase I/II)：基于该试验数据，FDA 于 2021 年授予其加速批准。数据显示客观缓解率 (ORR) 约为 37.1%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 6.8 个月。
• CodeBreaK 200 (Phase III)：这是一项确证性临床试验，对比 Sotorasib 与标准二线化疗（多西他赛）。
  • 结果：Sotorasib 显著改善了 PFS (5.6个月 vs 4.5个月)，但未能改善总生存期 (OS)。
  • 争议：2023 年 10 月，FDA 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 投票认为该试验数据无法稳健支持其临床获益，这也使得其完全批准 (Full Approval) 之路受阻。这对后续同类药物（如 Adagrasib, Glecirasib）的审批标准产生了深远影响。

结直肠癌 (CRC)

在结直肠癌中，Sotorasib 单药有效率较低 (ORR < 10%)。研究发现这是因为 CRC 细胞存在 EGFR 介导的反馈性激活。目前主流策略是 **Sotorasib + 帕尼单抗 (Panitumumab)** 联合治疗，III 期试验 (CodeBreaK 300) 显示该联合方案显著延长了患者生存期。

药物代谢与副作用

• 副作用：最常见的不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心和疲劳。需特别警惕 **肝毒性** (ALT/AST 升高) 和间质性肺病 (ILD)。
• 药代动力学：半衰期约为 5 小时，需每日口服一次。相比之下，竞品 Adagrasib 半衰期更长但毒性也相对较高。

耐药机制

尽管初期疗效显著，多数患者在 6-9 个月后产生耐药。主要机制包括：

1. 二次突变：如 Y96D、R68S 等位点突变，阻碍药物结合。
2. 旁路激活：MET 扩增、HER2 过表达。
3. 表型转化：部分肺腺癌转化为小细胞肺癌。

参见

• KRAS 抑制剂
• Adagrasib (同类竞品)
• Glecirasib (中国竞品)