SLC
溶质载体(Solute Carrier,SLC)超家族是人类基因组中最大的膜转运蛋白集合,包含超过 450 个成员,被进一步细分为 66 个以上的家族(SLC1 - SLC66)。与利用 ATP 水解直接供能的 ABC转运蛋白 不同,绝大多数 SLC 成员通过协助扩散(顺浓度梯度)或次级主动运输(利用离子梯度,如 $Na^+$ 或 $H^+$ 动力势)来介导物质的跨膜运输。它们的底物谱极其广泛,涵盖了葡萄糖、氨基酸、核苷酸、神经递质、无机离子以及许多临床药物。SLC 蛋白在维持细胞稳态、能量代谢、神经信号传递以及药物的吸收、分布和排泄(ADME)中起着决定性作用。
命名规则与定义
SLC 的命名系统由 HUGO 基因命名委员会 (HGNC) 制定,遵循 SLCnA.m 的格式,纯粹基于序列同源性(Sequence Homology),而非底物类型。
明星家族与功能速查
SLC 家族过于庞大,以下列举在临床和药理学中最受关注的几个家族。
| 家族 | 俗名/功能 | 临床意义 |
|---|---|---|
| SLC2 | GLUT 家族 (葡萄糖协助扩散) |
GLUT1 (血脑屏障摄糖); |
| SLC5 | SGLT 家族 (钠-葡萄糖共转运) |
SGLT2:负责肾脏重吸收葡萄糖。 |
| SLC6 | 神经递质转运体 (NSS 家族) |
SERT (SLC6A4):回收5-羟色胺。 |
| SLC22 | OATs / OCTs (有机阴/阳离子转运) |
位于肝脏和肾脏,负责清除内源性毒素和外源性药物(如二甲双胍、抗生素)。 |
药理学:机会与挑战
SLC 蛋白是药物研发的双重对象:它们既是药物靶点,也是决定药物动力学 (PK) 的看门人。
- 作为靶点: 许多重磅炸弹药物通过抑制 SLC 发挥作用。除了上述的 SSRIs 和 SGLT2i,还有利尿剂(抑制 SLC12 家族的 NKCC2)。
- 作为载体 (Prodrug Strategy): 为了提高口服吸收率,某些药物被修饰成 SLC 的底物。例如,抗病毒药 伐昔洛韦 被修饰为氨基酸酯,从而能被肠道的肽转运体 PEPT1 (SLC15A1) 高效吸收,入血后再水解为原药。
- 药物相互作用 (DDI): 如果两种药物同时竞争同一个 SLC 排泄通道(如 OAT1),可能导致药物在体内蓄积中毒。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Hediger MA, et al. (2004). The ABCs of solute carriers: physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins. Pflugers Archiv.
[点评]:SLC 领域的奠基性综述,正式定义了 SLC 超家族的分类标准和命名规则。
[2] He L, et al. (2009). Structure and mechanism of a glutamate-GABA antiporter. Nature.
[点评]:解析了 SLC 成员的高分辨率结构,直观展示了转运蛋白如何通过“封闭态”来防止离子泄漏。
[3] Rask-Andersen M, et al. (2013). The druggable genome: Evaluation of drug targets in clinical trials suggests major shifts in molecular class and indication. Nature Reviews Drug Discovery.
[点评]:指出 SLC 家族是继 GPCR 和激酶之后,目前被开发程度最低、潜力最大的药物靶点库。