外排泵

外排泵 (Efflux Pumps)

外排泵（Efflux Pumps）是一类跨膜转运蛋白，广泛存在于原核生物与真核生物中。其核心功能是通过消耗能量（如 ATP 水解或质子梯度驱动），将胞内底物（包括代谢产物、信号分子以及外源性毒素、抗生素和化疗药物）泵出胞外。在临床医学领域，外排泵的过表达是导致多药耐药性（Multi-Drug Resistance, MDR）的主要机制之一。例如，人源性的 ABC 转运蛋白超家族（如 P-gp）能显著降低肿瘤细胞内化疗药物的有效浓度，从而导致治疗失败。

外排泵 / MDR 蛋白

Transmembrane Efflux Systems

ABC 转运蛋白三维结构模型

主要超家族	ABC, RND, MFS
Entrez Gene	5243 (ABCB1)
UniProt	P08183 (P-gp)
Molecular Weight	$\approx 170\ kDa$
动力来源	ATP / $H^+$ 梯度
功能分类	主动转运蛋白

分子机制 (Mechanism of Action)

外排泵（以典型的 ABC 超家族为例）的操作逻辑类似于一个精密的“机械泵”，通常包含两个高度保守的结构域：

• 跨膜结构域 (TMDs)： 由多个 $\alpha$-螺旋组成，形成底物结合口袋。TMDs 的灵活性决定了泵对不同分子结构底物的识别范围。
• 核苷酸结合结构域 (NBDs)： 位于胞质侧，含有 ATP 结合及水解位点。
• 转运循环：
  1. 底物进入 TMDs 的内向开口口袋。
  2. ATP 结合至 NBDs，诱导蛋白构象从“内向开放”切换为“外向开放”。
  3. 底物被排挤至胞外，随后 ATP 水解，蛋白恢复初始构象。

关键外排泵及其临床意义

<thead> </thead> <tbody> </tbody>

外排泵名称	代表基因	主要转运底物 (药物)
P-gp (P-糖蛋白)	ABCB1 (MDR1)	紫杉醇、阿霉素、长春新碱、地高辛
MRP1	ABCC1	谷胱甘肽结合物、氨甲蝶呤、依托泊苷
BCRP	ABCG2	米托蒽醌、伊立替康、吉非替尼

逆转策略 (Therapeutic Strategies)

针对外排泵引起的耐药问题，临床与科研界已开发多代逆转方案：
1. 第一/二代抑制剂： 如维拉帕米、环孢素 A，虽能抑制 P-gp，但因亲和力低且全身毒性大而受限。
2. 第三代高效抑制剂： 如 Tariquidar，具有极高的特异性和较低的副作用，正处于临床验证阶段。
3. 纳米载体技术： 通过封装化疗药物，使其绕过跨膜蛋白的识别直接通过胞吞进入胞内，从而“规避”外排泵的抽提。
4. 基因沉默： 利用 siRNA 或 CRISPR 技术直接下调 ABCB1 等基因的表达。

关键相关概念 (Key Concepts)

           ● MDR (Multi-Drug Resistance)
           ● ABC Superfamily
           ● Active Transport
           ● Substrate Specificity

参考文献

[1] [Academic Review] Robey RW, et al. (2018). ABC transporters: signalling the cellular fate of cytotoxic drugs and beyond. Nature Reviews Cancer. 18(7):452-464.

[2] Gottesman MM, et al. (2002). Multidrug resistance in cancer: role of ATP-binding cassette transporters. Nature Reviews Cancer. 2(1):48-58.

[3] Li W, et al. (2016). Efflux pump inhibitors in drug resistance. Molecules. 21(12):1676.

外排泵 · 知识图谱

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