P63
P63（Tumor protein p63），由 TP63 基因编码，是 p53 家族（包括 p53, p63, p73）的转录因子成员。与其著名的“基因组卫士”兄弟 p53 不同，p63 的主要功能并非抑制肿瘤，而是作为上皮细胞发育和干细胞维持的“主调控因子”（Master Regulator）。如果没有 p63，生物体将无法形成皮肤、乳腺和前列腺等上皮组织。在临床病理学中，p63 是诊断鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma, SCC）最敏感的免疫组化标记物之一。它具有两种功能截然相反的异构体：TAp63（像 p53 一样促进凋亡）和 ΔNp63（促进增殖，常见于肿瘤中）。
分子机制：双面人 (Dr. Jekyll and Mr. Hyde)
TP63 基因通过使用不同的启动子，产生了两类功能截然相反的蛋白异构体，这也是它比 p53 更复杂的原因。
1. TAp63：像 p53 一样的好人
拥有完整的 N 端转录激活域（Transactivation domain）。它的行为类似于 p53，能够诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，主要在 DNA 损伤时发挥抑癌作用。
- 2. ΔNp63 (Delta-N p63)：主要的反派（或建设者）
缺失了 N 端的转录激活域。
• 显性负效应 (Dominant Negative)： 它能与其兄弟 TAp63 甚至 p53 结合，抑制它们的抑癌功能。
• 干细胞维持： 它是基底细胞（Basal Cells）的标志，负责维持干细胞的“干性”和增殖能力。
• 肿瘤中高表达： 在肺鳞癌中，扩增和过表达的主要是 ΔNp63，它充当了癌基因的角色。
病理诊断的金标准
在非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断中，P63 是区分鳞癌和腺癌的关键武器。
| 指标 | 肺鳞癌 (Squamous) | 肺腺癌 (Adeno) |
|---|---|---|
| p63 | 阳性 (+) (弥漫强阳性) |
阴性 (-) (偶见弱阳性) |
| p40 (ΔNp63特异性) |
强阳性 (+) (特异性优于p63) |
阴性 (-) |
| TTF-1 | 阴性 (-) | 阳性 (+) |
注：临床常使用“p40 (+) / TTF-1 (-)”的组合来确诊肺鳞癌。p40 抗体特异性识别 ΔNp63 异构体，因此比泛 p63 抗体具有更高的特异性，能减少腺癌的误判。
学术参考文献与权威点评
[1] Yang A, et al. (1999). p63 is essential for regenerative proliferation in limb, craniofacial and epithelial development. Nature.
[发现]：里程碑式研究。敲除 p63 的小鼠虽然有 p53，但完全没有皮肤、乳腺和四肢，证明了 p63 在上皮发育中的决定性作用。
[2] Bishop JA, et al. (2012). p40 (ΔNp63) is superior to p63 for the diagnosis of pulmonary squamous cell carcinoma. Modern Pathology.
[临床应用]：该研究奠定了 p40 取代 p63 成为鳞癌诊断新标准的地位，因为 p40 对鳞癌的特异性高达 98%，极少在腺癌中表达。
[3] Mills AA, et al. (1999). p63 is a p53 homologue required for limb and epidermal morphogenesis. Nature.
[机制]：进一步阐述了 p63 与 p53 在进化和功能上的同源与分化。