肝清除率
肝清除率（Hepatic Clearance，符号 $CL_H$）是指单位时间内肝脏能将多少体积血液中的药物完全清除干净的能力。它是总清除率（$CL_{total}$）的主要组成部分（通常 $CL_{total} = CL_H + CL_R$）。肝清除率的大小取决于两个关键因素：流经肝脏的血液量（肝血流量，Q）和肝脏去除药物的效率（肝提取率，E）。对于 MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼）等主要经肝脏 CYP450 酶代谢的药物，肝清除率直接决定了药物的半衰期和稳态浓度。当肝功能受损（如肝硬化）或合用酶抑制剂时，肝清除率下降，导致药物蓄积中毒。
决定因素：血流与酶的博弈
肝清除率并非一个单一的数值，它由“运送药物的速度”（肝血流量，Q）和“处理药物的能力”（肝提取率，E）共同决定。
$CL_H = Q \times E$
- 肝提取率 (Extraction Ratio, E)：
指血液流经肝脏一次，有多少比例的药物被清除。
• 公式：$E = \frac{C_{in} - C_{out}}{C_{in}}$
• $E$ 的大小取决于固有清除率（$CL_{int}$，即肝酶的活性）和蛋白结合率（只有游离药物能被代谢）。
药物分类：高提取 vs 低提取
为什么靶向药怕“酶抑制剂”？
大多数小分子靶向药（包括 MET 抑制剂）属于“低提取率药物”。这意味着它们的清除受限于肝酶的干活速度，而不是血流速度。
| 分类 | 高提取率药物 ($E > 0.7$) | 低提取率药物 ($E < 0.3$) |
|---|---|---|
| 限制因素 | 肝血流量 (Flow-limited) 肝酶能力过剩，血流多少就清多少。 |
酶活性 (Capacity-limited) 血流再快也没用，酶忙不过来。 |
| 易受影响因素 | 心衰、休克 (血流减少) | 药物相互作用 (酶诱导/抑制) 肝细胞坏死 |
| 代表药物 | 普萘洛尔, 利多卡因 | 卡马替尼, 特泊替尼, 华法林 |
| 首过效应 | 极强 (口服生物利用度低) | 较弱 (口服生物利用度高) |
临床意义：MET 抑制剂管理
由于 MET 抑制剂主要经肝清除，临床使用需特别注意：
- 药物相互作用 (DDI)：
• CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑、葡萄柚汁）：会降低肝清除率，导致 MET 抑制剂浓度升高，毒性增加。
• CYP3A4 诱导剂（如利福平）：会加速肝清除，导致药物浓度不足，疗效失效。 - 肝功能不全：
使用 Child-Pugh分级 评估。
• A 级 (轻度)： 通常无需调整剂量。
• B 级 (中度) / C 级 (重度)： 肝清除率显著下降，需减量或密切监测。
学术参考文献与权威点评
[1] Wilkinson GR, Shand DG. (1975). A physiological approach to hepatic drug clearance. Clinical Pharmacology & Therapeutics.
[经典理论]：该文献奠定了肝清除率的“静脉平衡模型”和“并联管模型”理论基础，详细阐述了血流受限与酶受限的区别。
[2] FDA Label. TABRECTA (capmatinib) Prescribing Information. FDA. 2020.
[临床数据]：卡马替尼说明书指出，其主要通过 CYP3A4 和醛氧化酶代谢，清除率受强效 CYP3A4 抑制剂显著影响，建议避免联用。
[3] Falcoz C, et al. (2016). Pharmacokinetics of Tepotinib in Patients with Solid Tumors. Clinical Pharmacokinetics.
[药物特性]：特泊替尼通过双通道（CYP3A4 和 CYP2C8）及胆汁排泄清除，相比单一通道药物，其受单一酶抑制剂的影响可能略小。