G 蛋白偶联受体
G 蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors**，简称 **GPCRs**）是真核生物中规模最大、功能最多样化的膜蛋白受体超家族，包含超过 800 个成员。其结构特征为一条由 **七段跨膜 α-螺旋**（7TM）构成的多肽链。这类受体能够识别并响应光子、气味分子、激素、神经递质等多种胞外信号，并通过偶联胞内的 **异三聚体 G 蛋白** 将信号转导至细胞内部。**GPCRs** 调控着视觉、嗅觉、味觉以及免疫和代谢等几乎所有生理过程。由于其广泛的生物学效应和良好的药物可及性，GPCR 成为现代药理学研究及 **小分子药物** 筛选中最重要的靶标类别。
分子机制：G 蛋白循环与信号转导
GPCRs 的核心功能是通过构象改变将胞外化学信息转化为胞内生化反应，主要遵循以下过程：
- 配体诱导激活： 当特异性配体（如肾上腺素）结合受体胞外域或膜内口袋时，受体构象发生重排，使其胞内结构域暴露。
- 核苷酸交换： 激活的受体充当 鸟苷酸交换因子（GEF），促进与其偶联的 G 蛋白 $\alpha$ 亚基释放 GDP 并结合 GTP。
- 亚基解离与效应： 结合 GTP 的 $G\alpha$ 与 $G\beta\gamma$ 复合体解离。两者可分别作用于下游效应酶（如 腺苷酸环化酶）或 离子通道。
- 信号终止： $G\alpha$ 具有内源性 GTP 酶 活性，将 GTP 水解为 GDP 后重新与 $G\beta\gamma$ 结合，回归静息态。此外，抑制蛋白（Arrestins）通过结合磷酸化的受体介导其内吞脱敏。
临床矩阵：主要 G 蛋白亚型及其效应通路
| G 蛋白类型 | 效应酶 (Effector) | 第二信使变化 | 代表受体 |
|---|---|---|---|
| Gs 蛋白 | 激活 腺苷酸环化酶 | cAMP 升高 ↑ | β-肾上腺素受体 |
| Gi 蛋白 | 抑制 腺苷酸环化酶 | cAMP 降低 ↓ | 阿片受体, α2 受体 |
| Gq 蛋白 | 激活 磷脂酶 C | IP3, DAG, Ca2+ ↑ | M1 胆碱受体, α1 受体 |
| G12/13 蛋白 | 激活 Rho GEFs | 细胞骨架重构 | 凝血酶受体 |
治疗策略：药理学开发的前沿方向
- 正向/反向激动剂： 通过激动剂模拟内源信号，或通过拮抗剂阻断异常信号。反向激动剂可抑制具有 本底活性（Constitutive activity）的受体。
- 偏向性信号转导 (Biased Signaling)： 开发仅激活 G 蛋白通路而避开抑制蛋白通路的药物（或反之），以期减少副作用。例如，新型 镇痛药 旨在保留 $G_i$ 镇痛效应而减少抑制蛋白介导的呼吸抑制。
- 变构调节剂 (Allosteric Modulators)： 结合在非配体结合位点，调节受体对内源性配体的敏感性。正向变构调节剂（PAMs）是目前精准用药的研究热点。
- 孤儿 GPCR 开发： 针对目前尚未明确天然配体的受体（Orphan GPCRs），寻找其内源配体及治疗潜力。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Rosenbaum DM, et al. (2009). The structure and function of G-protein-coupled receptors. Nature. 459(7245):356-63.
[学术点评]：[Academic Review] 该综述奠定了现代对 GPCR 结构生物学与跨膜信号转导机制的理解。
[2] Lefkowitz RJ. (2013). A brief history of G-protein coupled receptors. The Nobel Prize in Chemistry Lecture.
[学术点评]：详述了受体克隆化及发现 G 蛋白偶联逻辑的科学历程。