嵌合抗原受体
[cite_start]嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，简称 CAR），是一种经基因工程重组的人工受体分子，能够赋予免疫效应细胞（如 T细胞 或 NK 细胞）以非 MHC（主要组织相容性复合体）限制性的方式特异性识别并结合肿瘤表面抗原的能力。CAR 分子通常由胞外抗原结合域（如 scFv 或 VHH）、跨膜域及胞内信号转导域串联组成。通过将 CAR 转导至 T 细胞，可制备出 CAR-T 细胞，这是目前血液系统恶性肿瘤最成功的免疫疗法之一 [cite: 733][cite_start]，并在实体瘤治疗中通过引入纳米抗体等技术不断迭代进化 [cite: 26, 40]。
结构域详解 (Structure Modules)
CAR 的设计遵循高度模块化的原则，主要由以下三个部分组成：
1. 胞外抗原结合域 (Ectodomain)
负责识别肿瘤表面特定抗原。
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传统设计： 使用单克隆抗体的单链可变片段（scFv）。然而 scFv 尺寸较大且易聚集，限制了其在实体瘤基质中的穿透力 [cite: 72]。
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最新进展： 使用纳米抗体（VHH）。2026年的研究表明，VHH (~15kDa) 相比 scFv (~27kDa) 具有更小的分子量和优异的稳定性，显著增强了 CAR-T 细胞在实体瘤组织中的渗透与杀伤能力 [cite: 40, 73]。
2. 跨膜与铰链区 (Hinge & TM)
通常源自 CD8α 或 CD28 分子。它连接胞外和胞内域，并提供这种人工受体在细胞膜上的柔韧性和稳定性，影响 CAR 表达水平及抗原结合效率。
3. 胞内信号转导域 (Endodomain)
决定 T 细胞的激活、增殖和存续。
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信号 1 (激活)： CD3ζ 链，提供 T 细胞活化的主信号 [cite: 142]。
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信号 2 (共刺激)： 如 4-1BB (CD137) 或 OX40 (CD134)。最新 VHH-CAR 设计中常采用 OX40 以增强 T 细胞的持续存活和细胞因子（如 IFN-γ, TNF-α）分泌 [cite: 787]。
代际演变 (Generations)
| 代际 | 结构特征 | 临床表现与局限 |
|---|---|---|
| 第一代 | 仅含 CD3ζ | 激活能力弱，体内持久性差，临床疗效有限。 |
| 第二代 | CD3ζ + 1个共刺激域 (CD28/4-1BB/OX40) | 目前主流。 如 Kymriah, Yescarta [cite: 737]。具备良好的扩增和持久性。 |
| 第四代 (TRUCKs) | 二代结构 + 细胞因子 (IL-12, IL-15) | 旨在重塑实体瘤微环境，增强招募内源性免疫细胞 [cite: 829]。 |
挑战与未来 (Challenges & Future)
临床挑战
- 细胞因子释放综合征 (CRS)： 免疫激活导致的全身性炎症反应，严重时可致死。 [cite_start]
- 实体瘤渗透性差： 传统 scFv-CAR 难以穿透胰腺癌等“冷肿瘤”的致密基质，导致疗效不佳 [cite: 762]。 [cite_start]
- 靶向毒性： 如“靶向、非肿瘤”效应，需严格筛选高特异性抗原（如 CLDN18.2）[cite: 65, 743]。
未来方向
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- VHH-CAR： 利用纳米抗体的小尺寸优势克服物理屏障，增强实体瘤疗效 [cite: 40, 802]。 [cite_start]
- 通用型 CAR (Universal CAR)： 利用 CRISPR 等技术敲除内源 TCR，结合 VHH 或 CAR-NK 技术，制备现货型（Off-the-shelf）产品 [cite: 826]。
参考文献 (References)
[1] [Review] Zhang X, Zhu L, Zhang H, et al. CAR-T cell therapy in hematological Malignancies: current opportunities and challenges. Front Immunol. [cite_start]2022;13:927153. [cite: 733]
[2] [Clinical Trial] Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. [cite_start]2018;378:439-48. [cite: 737]
[3] [Long-term Data] Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR-T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol. [cite_start]2023;20:359-71. [cite: 834]
[4] [Latest Research] Xing Y, Shi G, Li Z, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Front Immunol. [cite_start]2026;16:1638585. [cite: 26]