抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法
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抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法
[cite_start]抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞疗法（Anti-CLDN18.2 VHH-based CAR-T Cell Therapy）是一种利用人源化重链单域抗体（VHH，即纳米抗体）构建嵌合抗原受体（CAR），特异性靶向紧密连接蛋白Claudin 18.2（CLDN18.2）的新型过继性细胞免疫疗法。与传统基于scFv的CAR-T相比，VHH-CAR-T具有分子量小、组织穿透力强、免疫原性低及结构稳定性高等优势。最新研究显示，基于人源化克隆 HM2 构建的VHH-CAR-T细胞在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中表现出优异的抗肿瘤活性和安全性[cite: 26, 40, 46, 54]。
抗CLDN18.2 VHH-CAR-T
[CAR结构示意图区域]
VHH-CAR 分子结构示意
| 靶抗原 | Claudin 18.2 (CLDN18.2) [cite: 39] |
| 抗体类型 | 人源化 VHH (纳米抗体) [cite: 40] |
| 核心克隆 | HM2 (源自 2-B08) [cite: 140] |
| CAR结构 | VHH-CD8(Hinge/TM)-OX40-CD3ζ [cite: 142] |
| 载体系统 | 逆转录病毒载体 (pCigar) [cite: 145] |
| 主要适应症 | 胰腺导管腺癌 (PDAC)、胃癌 [cite: 39, 40] |
| 开发阶段 | 临床前研究 (2026) [cite: 26] |
作用机制 (Mechanism of Action)
抗CLDN18.2 VHH-CAR-T细胞通过基因工程技术，在T细胞表面表达能够特异性识别CLDN18.2抗原的嵌合抗原受体。其核心识别域采用来源于骆驼科动物重链抗体的可变区（VHH），经人源化改造以降低免疫原性。
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- 高特异性识别：核心克隆 HM2 能够高度特异性地结合CLDN18.2（EC50: 7.97-45.57 nM），而不与同源蛋白CLDN18.1发生交叉反应，有效避免了对正常肺组织的“脱靶”毒性[cite: 356, 361, 435]。 [cite_start]
- 增强的组织穿透：VHH分子量仅约为15kDa（传统scFv约为27kDa），这种紧凑的结构使其在实体瘤致密的基质中具有更好的扩散和渗透能力[cite: 73, 75]。 [cite_start]
- 信号转导与激活：当VHH域结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2后，通过CD8铰链区和跨膜域传递信号，激活胞内的OX40共刺激域和CD3ζ信号域，诱导T细胞释放IFN-γ、TNF-α和GM-CSF等细胞因子，介导对肿瘤细胞的裂解[cite: 142, 451]。
临床前疗效数据 (Preclinical Data)
[cite_start]以下数据基于2026年发表于 Frontiers in Immunology 的体内外实验结果[cite: 28, 182]。
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</thead>
<tbody>
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</tbody>
| 实验模型 | 治疗方案 | 关键结果 | 数据来源 |
|---|---|---|---|
| NPSG小鼠 / AsPC-1 胰腺癌皮下移植瘤 | HM2-CAR-T (高剂量: 1×107 cells) |
| [cite: 464, 467] |
| NPSG小鼠 / AsPC-1 胰腺癌皮下移植瘤 | HM2-CAR-T (低剂量: 3×106 cells) |
| [cite: 468] |
[cite_start]注：安全性评估显示小鼠主要器官（心、肝、脾、肺、肾、胃）未见病理损伤，无明显体重减轻[cite: 471, 472]。
治疗策略与优势 (Therapeutic Strategy)
针对胰腺癌（PDAC）这一“免疫荒漠”型肿瘤，该疗法采取了以下策略优化：
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- 人源化降低排斥：通过CDR移植技术将羊驼来源的VHH移植至人类VH框架（同源性>75%），显著降低了宿主抗异种蛋白免疫反应（HAMA）的风险[cite: 121, 347, 632]。 [cite_start]
- 克服物理屏障：利用纳米抗体的小尺寸特性，增强CAR-T细胞在富含基质的胰腺癌组织中的渗透能力，解决实体瘤治疗中的关键瓶颈[cite: 73, 631]。 [cite_start]
- 安全性设计：通过严格筛选不结合CLDN18.1的克隆，确保疗法不损伤正常的胃黏膜以外组织，提供了较宽的治疗窗口[cite: 435]。
关键相关概念 (Key Related Concepts)
- VHH (Nanobody): 重链单域抗体，源自骆驼科动物，具有体积小、稳定性高的特点。
- Claudin 18.2 (CLDN18.2): 一种紧密连接蛋白，在胃癌和胰腺癌中高表达，是理想的肿瘤特异性抗原。
- scFv (Single-chain variable fragment): 传统的CAR抗原结合域形式，由VH和VL通过接头连接而成，较VHH易发生聚集。 [cite_start]
- CAR-NK: 该研究同时也探索了基于HM2 VHH构建的CAR-NK细胞，显示出潜在的抗肿瘤活性[cite: 643]。
参考文献 (References)
- [Academic Review] Xing Y, Shi G, Li Z, Liu X, Nie L, et al. VHH-based CAR-T cells targeting Claudin 18.2 show high efficacy in pancreatic cancer models. Front Immunol. [cite_start]2026 Jan 2;16:1638585. doi: 10.3389/fimmu.2025.1638585. [cite: 26, 28]
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