ISGs
TYK2（Tyrosine Kinase 2），即酪氨酸激酶 2，是 JAK激酶家族（包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2）中首个被克隆的成员。作为 JAK-STAT 信号通路的核心组分，TYK2 主要介导 I型干扰素 (IFN-alpha/beta)、白介素-12 (IL-12) 和 白介素-23 (IL-23) 的信号传导。它通过与细胞因子受体胞内段结合，将细胞外免疫指令转化为细胞内转录程序的改变。在病理状态下，TYK2 的异常激活是 银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）及炎症性肠病（IBD）的关键驱动力。2025 年的临床进展表明，针对其独特的 JH2 假激酶结构域 开发的变构抑制剂已成为自身免疫病精准治疗的新里程碑。
分子机制：JH2 变构调节与免疫信号
TYK2 的激活严格遵循 JAK 家族的二级联法则，其功能的特异性源于其与特定细胞因子受体链的物理配对。
- 招募与反式磷酸化：
当 I 型干扰素或 IL-23 结合其受体后，TYK2 通过其 FERM 结构域与受体链（如 IFNAR1, IL-12RB1）结合。
TYK2 与邻近的 JAK1/2 发生物理接近并互相磷酸化（反式磷酸化），激活各自的 JH1 催化结构域。 - JH2 结构域的变构逻辑：
TYK2 包含一个假激酶结构域 (JH2)，它本身不具催化活性，但起着关键的负调节作用。
在静息态，JH2 通过分子间互作钳制 JH1 的活性。变构抑制剂（如德可伐替尼）正是通过锁定 JH2 的这种抑制构象，实现了对信号的高灵敏度“关闭”。 - 下游效应：STAT 易位
活化的 TYK2 磷酸化受体胞内段，招募 STAT3、STAT4 或 STAT1/2。
磷酸化的 STAT 蛋白形成二聚体并进入细胞核，直接启动诱导促炎因子表达的转录程序。
临床景观：免疫过激与炎症驱动
TYK2 的致病性主要体现在其对“炎症风暴”和“慢性自免”的维持作用。
| 疾病状态 | 病理生理机制 | 临床意义与 Consequences |
|---|---|---|
| 银屑病 (Psoriasis) | IL-23/Th17 轴失调 | TYK2 介导的 IL-23 信号驱动 Th17 细胞 产生 IL-17，导致角质形成细胞过度增殖和炎症。抑制 TYK2 可显著逆转皮肤表型。 |
| 系统性红斑狼疮 (SLE) | I 型干扰素信号亢进 | TYK2 是 I 型 IFN 信号的核心。临床研究证实，携带 TYK2 保护性变异（如 P1104A）的人群狼疮发病风险显著降低。 |
| 炎症性肠病 (IBD) | 粘膜免疫失衡 | TYK2 参与 IL-12 信号传导，促进 Th1 反应。针对 TYK2 的干预目前已进入克罗恩病（CD）的高级临床阶段。 |
治疗策略：从 ATP 竞争到 JH2 变构
TYK2 抑制剂的发展是激酶抑制剂领域“选择性”优化的范式转移。
- 变构抑制的革命 (Deucravacitinib)：
传统的 JAK 抑制剂（如托法替布）作用于 JH1 催化位点，易引发 JAK2 相关的贫血和血栓风险。
德可伐替尼 结合在 JH2 调节域的一个独特口袋。由于 JH2 在 JAK 家族间的序列差异极大，这实现了对 TYK2 的近乎绝对的选择性，极大改善了安全性。 - 口服优势与依从性：
相比生物制剂（如 IL-17 单抗），TYK2 抑制剂作为口服小分子，不仅便于管理，且不会产生针对药物的抗体，适合长期慢性炎症管理。 - 多靶点探索：
部分药物（如 Brepocitinib）同时针对 JAK1 和 TYK2，旨在通过更广谱的抑制来应对皮肌炎等重症免疫风暴。
关键关联概念
学术参考文献与权威点评
[1] Firmbach-Kraft I, Byers M, et al. (1990). tyk2, prototype of a novel class of non-receptor tyrosine kinase genes. Oncogene.
[学术点评]：该研究首次完成了 TYK2 基因的克隆与鉴定，确立了其作为 JAK 激酶家族原型的科学地位。
[2] Burke JR, Cheng L, et al. (2019). Autoimmune pathways are optimally sensitive to TYK2 inhibition. Science Translational Medicine.
[学术点评]：解析了变构抑制剂通过结合 JH2 结构域实现高选择性的分子机理，为临床药物开发奠定了结构生物学基础。
[3] Strober W, et al. (2022). Deucravacitinib versus Placebo or Apremilast in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：POETYK PSO 关键 III 期研究结果，证实了针对 TYK2 的精准干预在皮肤顽疾中的优异疗效与安全性。