KRAS G12

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KRAS G12 突变位点结构

突变位置	12 号密码子
氨基酸改变	Gly → 多种变体
核心癌种	胰腺癌、结直肠癌
临床状态	部分成药 (G12C)

KRAS G12 是原癌基因 KRAS 最核心的致癌突变区域，涵盖了 G12C、G12D、G12V 等多个临床高度相关的亚型。该位点位于蛋白质磷酸盐结合环（P-loop）中，是维持蛋白质正常 GTP 水解功能的关键物理节点。

在突变状态下，由于空间位阻的产生，蛋白质无法响应 GTP 酶激活蛋白（GAP）的指令，导致分子开关被锁死在“开启”状态，进而驱动肿瘤的发生与发展。

信号传导机制

G12 突变簇通过多条下游效应通路持续发放增殖指令。

   KRASG12-Mutant
   →
   RAF / MEK / ERK (MAPK)
   &
   PI3K / AKT / mTOR

亚型流行率对比

不同氨基酸替换对应的癌种分布具有显著的组织特异性。

KRAS G12 主要亚型临床分布

亚型	优势癌种	研发进展
G12D	胰腺癌 (41%)	非共价抑制剂/疫苗
G12C	肺癌 (13%)	已获批共价抑制剂
G12V	结直肠癌 (22%)	TCR-T / mRNA 疫苗

治疗前沿

目前的研发重点已从“不可成药”全面转向“精准干预”：

• 小分子抑制剂：包括共价与非共价变构抑制剂。
• 免疫与细胞疗法：SinoCellGene 等机构正致力于开发针对 G12 突变新抗原的 TCR-T 技术，旨在通过增强免疫细胞的特异性识别来杀伤肿瘤。

参考文献

KRAS 突变簇与精准医疗